图1. 基因芯片非监督聚类结果
研究要点：
- 同样是胃腺癌却在生物学特性、对化疗药物、靶向治疗药物的治疗反应有着很大的异质性。
- 作者将相对大样本胃癌人群和胃癌细胞株结合起来，通过基因芯片研究胃腺癌基因表达谱模式，在此基础上进行非监督聚类等统计分析，将胃腺癌分为增值型、代谢型、间质型三个亚型。不同亚型具有不同的生物学特性，对治疗药物反应不同。
- 该研究结果有助于针对不同亚型的胃癌患者选择更具有针对性的治疗方案。
几乎所有的胃癌病理类型均为腺癌，在病人中有很大的异质性。新加坡杜克大学医学院计算生物中心的Zhengdeng Lei等人根据不同生物学特性和对化疗药物、靶向治疗药物的不同反应对胃腺癌进行分子分型。
利用非监督聚类法、一致性层次聚类与迭代特征选择等鲁棒性分析方法比较了248例胃癌组织基因谱表达模式，共鉴定出3种主要亚型。在研究中作者开发了一种分类器对这些亚型进行分类，并从不同人群中选择了70例肿瘤组织进行验证。我们确立了不同的基因组和表观遗传学特性的亚型。利用临床生存数据对不同亚型原发肿瘤对药物治疗的敏感性进行了鉴定。进一步在细胞系中采用高通量的药物筛选对药物敏感性进行了评估。
作者成功鉴定了3种胃腺癌的亚型：增值型、代谢型、间质型。增殖亚型的肿瘤具有高水平的基因组不稳定性、TP53突变以及DNA低甲基化。代谢亚型的癌细胞较其他亚型的肿瘤而言，对5-氟尿嘧啶的敏感性更高。而且在2个独立分组的患者中，肿瘤类型为代谢型的患者经5-氟尿嘧啶治疗有更好的获益。间质型的肿瘤包含有具有肿瘤干细胞特性的细胞类型，在体外此类亚型的细胞株对磷脂酰肌醇3激酶-AKT-mTOR抑制剂有特殊的敏感性。
上述结果表明，根据基因表达的不同模式，作者将胃癌划分为3个亚型，并在独立的肿瘤模型中进行了验证。不同的亚型具有不同的分子特征、基因表达特征以及不同的对药物治疗的反应性。这些研究信息有助于针对不同亚型的胃癌患者选择更具有针对性的治疗方案。
研究背景：
与其他类型肿瘤一样，胃腺癌也是异质性的组成，来源于众多基因以及表观遗传学改变，而其中潜在的致癌机制仍不明确。不同的胃癌患者在肿瘤侵袭性、组织病理学特征以及对化疗的反应性等方面存在差异。然而大部分的患者仍在接受“通用性”治疗方案，在美国5年生存率仅为27%左右。因此现在亟需寻找一种能够洞察致癌机制并预测治疗反应的更为优良的胃癌分类方法。
已经有一些试图通过基因芯片所反应的胃癌组织基因表达数据进行非监督层次聚类分析，在此基础上发现新的分子分型。然而这些研究的样本量都相对较少（n¼分别为22和47）。近期我们进一步在胃癌细胞株的基因表达情况进行聚类分析（作为手术切除胃癌组织标本的对照），在171个差异表达基因的基础上建立了2个亚型分类。这些差异表达基因为我们进一步利用手术切除标本的基因表达谱构建分类模型提供了基础。
这样设计研究的一个优势在于最初的非监督聚类并不是基于原发肿瘤，选取的组织中是恶性细胞和非恶性细胞的混合，而在胃癌细胞株并不存在这样的问题，其中并无非恶性细胞的存在。但是基于细胞株的方法并不能反映和捕获所有胃癌的变化亚型。例如，已经证实了无法从胃癌组织中获得永生化的癌细胞株，而目前所有的胃癌细胞株都是来自转移灶或者腹水，而非原发病灶。
所以本研究有2个主要目的，（1）利用相对大样本（248例）的胃癌原发病灶，开发一种性能优良的胃腺癌分子分型模型，并在不同人群来源的另外70例胃癌患者中验证该模型；（2）确定不同亚型的胃腺癌的生物、临床、潜在治疗反应的不同特点。
