不同肿瘤部位MMR状态与患者无病生存期之间的关系
研究背景：
- 本研究针对接受FOLFOX ±西妥昔单抗方案的术后III期结肠癌患者，考察了DNA错配修复功能缺陷与预后间的联系。
- 研究表明，MMR的预后影响取决于肿瘤部位，临近肿瘤dMMR结局较好，而远端或N2肿瘤结局较差。
- BRAF或KRAS突变为不良结局的独立相关因素。
目前对于接受氟尿嘧啶、亚叶酸钙及奥沙利铂(FOLFOX)辅助化疗方案治疗的结肠癌患者，DNA错配修复功能缺陷(dMMR)与预后间的联系尚不明了。对此美国梅奥诊所的Frank A. Sinicrope博士等人进行了一项临床试验，试验中经手术切除的III期结肠癌患者接受了随机分配，分别接受FOLFOX ±西妥昔单抗方案(美国中北部癌症治疗组N0147试验)治疗，研究人员对患者错配修复(MMR)蛋白表达情况、BRAFV600E (第15外显子)及KRAS(第12及13密码子)突变情况进行了分析。通过Cox模型，确定生物标记物与无病生存期(DFS)间的关系。该研究还使用了一个验证队列(癌症与白血病B组88903试验)。
研究人员在2,580份肿瘤中，检测到314份(12%)肿瘤存在dMMR，其中分别有49.3%及10.6%存在BRAFV600E或KRAS突变。尽管从整体而言，MMR状态并非预后预测因素，但研究同时发现，MMR与原发肿瘤部位及淋巴结分期(N1 v N2)间存在显著的相互作用。对突变情况及协变量校正后，研究人员观察发现，与准确进行MMR邻近肿瘤相对的dMMR可获得良好DFS结局，但远端肿瘤的dMMR与良好的DFS结局无关。N2肿瘤患者不能通过dMMR取得生存获益。BRAFV600E突变或KRAS突变均为较差DFS的独立相关因素。根据肿瘤部位相互作用观察到的MMR得到了III期结肠癌患者独立队列的验证。
该研究最后认为，MMR的预后影响取决于肿瘤部位，该相互作用得到了独立队列的验证。对于存在dMMR的癌症类型，临近肿瘤dMMR结局较好，而远端或N2肿瘤结局较差。BRAF或KRAS突变为不良结局的独立相关因素。
研究背景：
结直肠癌(CRC)为世界第三大常见癌症，是造成癌症患者死亡的首要致死病因。大多数新确诊患者病情为局部发病，这些患者可能通过手术联合化疗手段治愈。然而，根据肿瘤生物学差异，患者的临床结局存在不同。CRC可划分为微卫星不稳定性(MSI)CRC及微卫星稳定但存在染色体不稳定表现的CRC。MSI是DNA错配修复缺陷(dMMR)的结果，可造成微卫星部位错误累积，造成较高的突变率。多数MSI/dMMR CRC属于散发型，与CpG岛甲基化表型(CIMP)有关，且BRAFV600E突变频率较高。BRAF原癌基因可编码一种丝氨酸/苏氨酸激酶，是Ras/Raf/MAPK信号通路的下游调节元件。对于转移性CRC进行的抗表皮生长因子受体抗体治疗，BRAFV600E或KRAS突变可作为未取得缓解的预测因素，尽管目前只有KRAS得到了验证。业已证明，在转移性CRC中，BRAFV600E突变与不良临床结局有关。
存在MSI/dMMR的CRC临床病理特征独特，邻近结肠部位也有此种倾向。多数研究证明，MSI/dMMR与CRC患者的较好预后有关。但此类研究的一个重大局限是，患者未接受现行常规的氟尿嘧啶(FU)、亚叶酸钙及奥沙利铂(FOLFOX)辅助化疗方案治疗。该问题的复杂性在于，MSI/dMMR与体外和体内的FU抗性有关，而奥沙利铂的体外化疗敏感性则似乎与错配修复(MMR)系统无关。
在一项前瞻性临床III期研究(美国中北部癌症治疗组N0147试验)中，III期结肠癌患者接受了FOLFOX单独方案或FOLFOX联合西妥昔单抗辅助化疗方案治疗，本研究对MMR状态与该试验患者无病生存期(DFS)间的关系进行了确定。在该项试验中，FOLFOX联合西妥昔单抗并不能改善患者总体或野生型KRAS肿瘤患者的DFS结局。本研究经过对BRAFV600E或KRAS基因突变状态校正后，考察了MMR对DFS的预后影响。鉴于dMMR肿瘤主要位于结肠邻近部位，期转移倾向较低，本研究还对MMR的预后影响按肿瘤部位及淋巴结分期(N1 v N2)情况进行了考察。本研究利用另一项临床III期辅助研究中的III期结肠癌患者作为独立队列进行了验证。
