B 超、AFP、CT 等等早期诊断肝癌好像都不给力?强强联手、大规模临床研究显示:5 hmC 检测技术可望应用于临床肝癌早期诊断

2018-09-14 10:28 来源:丁香园 作者:
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美国芝加哥大学终身教授何川教授、复旦大学附属中山医院樊嘉院士、上海东方肝胆医院王红阳院士等联合开展了大规模临床研究,他们强强联手,近期得出研究结论:应用 5-羟甲基胞嘧啶(5 hmC)高通量检测技术可使肝癌检测灵敏度达 90%、特异性达 94%,可实现较之现有诊断技术更好的辅助诊断,相关学术论文待发表。

自 1971 年时任美国总统尼克松提出攻克癌症计划起,至今已逾 40 年,全球花费大量人力、物力致力于肿瘤的研究。现在对肿瘤发生、发展的机制有了初步的了解,但还未真正认清癌变的本质。

人类基因组计划(human genome project,HGP)基本完成后,研究基因的表达调控成为了解肿瘤发生机制的关键问题之一。近年来,研究发现基因的表达不仅取决于基因本身,还取决于不改变基因序列的 表观遗传修饰(Epigenetic Modification)。表观遗传修饰对于肿瘤的发生、诊断和治疗等具有重要意义。异常的表观遗传修饰会使基因错误地表达,引起代谢紊乱和疾病甚至肿瘤的发生。

5 hmC:肿瘤诊断新标志物

5-羟甲基胞嘧啶(5 hmC)作为近年来新发现的重要 DNA 修饰之一,目前被认为与基因调控和肿瘤发病机制密切相关,可以作为一种肿瘤早期诊断的标志。与 5-甲基胞嘧啶(5mC)对基因表达起抑制作用不同,5 hmC 被广泛认为是基因表达处于激活状态的标志。 

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5 hmC 的分布具有组织特异性,并且在正常组织和肿瘤组织中均可观察到,其敏感的总量变化经各类肿瘤反复验证,已证实 5 hmC 可用于肿瘤辅助诊断,即通过血液 cfDNA 的 5 hmC 检测,找出癌症与非癌的差异,从而对肿瘤进行辅助诊断。

但由于 5 hmC 不能使用传统的亚硫酸盐测序法(Bisulfite Sequencing)进行检测,加之血液中 cfDNA 含量极低,以往手段难以检测微量 5 hmC,故而限制了对 cfDNA 羟甲基化的研究。

灵敏度 90%、特异性 94%

著名科学家、美国芝加哥大学终身教授 何川教授于 2011 年研发了世界上第一张关于人类基因表观修饰 5-羟甲基胞嘧啶(5 hmC)的分布谱图,这也是医学领域上第一次对于这种神秘的基因信息「有图可寻」。他在现代生物学技术中嵌入了最新的化学合成技术,研发出化学标记检测技术(Nano-hmC-Seal),使其能够稳定重现微量 DNA 要求下的样本检测,为临床使用铺平了道路。

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目前,何川教授的 5 hmC 检测技术已经由复旦大学附属中山医院樊嘉院士、上海东方肝胆医院王红阳院士等开展了大规模临床研究,通过机器学习和大数据分析,利用肝癌样品和健康良性样品的差异基因建立 5 hmC 肝癌诊断模型,并得出 5 hmC 可作为肝癌分期以及预后的标志物的结论,且已达到临床使用的水平。

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5 hmC 检测技术应用于肝癌检测的准确率:灵敏度:90%    特异性:94%

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对收集的近 2500 例样本同时进行 AFP 和 5 hmC 检测,在 AFP 阴性的癌症患者中,5 hmC 检测有 70% 的灵敏度。

肝癌 5 hmC 高通量检测独立应用时准确度优于 AFP 检测,可实现较之现有诊断技术准确率更高的辅助诊断。

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实现肝癌超早期筛查

目前使用该技术,已经实现了肝癌的超早期筛查,避免发展为中晚期癌症。这不仅可以提高治疗效果,而且对患者来说可以减少治疗费用和延长生存期。未来,通过这一技术的不断发展,可望实现大部分癌症的早期检出,让国人不再「谈癌色变」。

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5 hmC 检测技术主要能够体现受检者当下的机体状态,能够反映当下是否存在早期的癌变。建议受检者每一年进行一次 5 hmC 检测最佳。

【相关阅读】何川教授——表观遗传学的奠基人之一

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著名科学家、美国芝加哥大学终身教授何川教授主要从事化学生物学、核酸化学和生物学、遗传学等方面的研究。何川教授被誉为表观遗传学的奠基人之一,在表观遗传修饰,尤其是 5 hmC 和 m6A 等方面获得了许多重要的发现。

迄今为止发表在国际顶级期刊上的学术论文超过 230 余篇,并于 2013 年入选美国霍华德休斯医学院(HHMI)研究员。在北京大学开设了合成与功能分子生物中心,并任主任。并因为在癌症筛查领域的杰出研究,于 2017 年荣获保罗. 马克斯癌症研究奖。

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2017 年 2 月 22 日,《Nature》News 大篇幅介绍何川教授利用化学标记方法重新发现了 DNA 和 RNA 的表观遗传功能以及该领域的发展过程,充分肯定何川教授在表观遗传学研究中的开拓性贡献。

【相关阅读】你的肝需要一份意外保险

原发性肝癌(primary carcinoma of the liver)是我国常见恶性肿瘤之一。死亡率高,在恶性肿瘤死亡顺位中仅次于胃、食道而居第三位,在部份地区的农村中则占第二位,仅次于胃癌。我国每年死于肝癌约 11 万人,占全世界肝癌死亡人数的 45%。

原发性肝癌的病因和发病机制尚未确定。目前认为与肝硬化、病毒性肝炎以及黄曲霉素等化学致癌物质和环境因素有关。

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原发性肝癌是肝病患者主要担心的潜在风险结局类型,中国传染性疾病防控中心调查数据显示, 截至到 2012 年底, 我国乙肝病毒携带者多达 1.3 亿人, 根据" 肝炎-肝硬化-肝癌" 的三步曲,对于高危风险背景和高危风险年龄阶段的人,进行早期肝癌的定期筛查相当于是买了一份意外保险。

这些高危人群包括慢性乙型肝炎病毒携带者及慢性乙型肝炎患者、慢性丙型肝炎患者,各种原因导致的进展期肝纤维化和肝硬化患者、嗜酒以及有肝癌家族史者。

对于乙型肝炎病毒感染者不管病毒载量高低,以及不管是否肝炎发作均应定期进行肝癌的筛查,多数患者认为无症状乙肝病毒携带不会发生肝癌,这是一个错误的认识。

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原发性肝癌的早期发现和早期治疗在治疗经费和治疗效果上,与晚期发现,晚期治疗之间的巨大差距,对于发生肝癌的少量病人及家庭来说,就是做定期筛查检测的收益。对于大部分不会发生肝癌的病人来说,就相当于买了一份最后没有兑现的保险。花钱做早期肝癌检测应该是最不能省的钱,因为潜在收益大且具体。

临床上在体检时把做 B 超、抽血查甲胎蛋白(AFP)、CT 作为检测肝癌的常规手段,到底其具体的检出率和准确性如何呢?

据肝病专家介绍,在肝癌的早期检测中,可以通过做 B 超检查,抽血查甲胎蛋白 (AFP),CT、MRI、PET-CT 等手段来筛查早期肝癌。但由于肝脏病情复杂,很有可能造成误诊,漏诊等情况。

不同筛查方法的弊和利

(1)B 超:容易对小肝癌漏诊

单纯腹部 B 超检查有一定的局限性,往往难以确定肿块的性质,其中 B 超对小肝癌特别容易漏诊。而且 B 超检查结果容易受到检查者经验和分辨的限制,也会影响诊断结果。有报道说单纯腹部超声检查诊断肝癌有 15% 漏诊,所以不提倡单一检查 B 超诊断肝癌。

(2) 甲胎蛋白:存在假阴性的可能

甲胎蛋白是目前常用的肝癌血液学标志物,但诊断肝癌的准确性较差。甲胎蛋白指标升高不代表一定患了肝癌,指标正常也不代表一定没有患肝癌。临床上大约 30% 的肝癌患者甲胎蛋白水平一直保持正常。

(3)CT:肝癌呈弥漫性时,CT 早期不易发现

用 CT 检查肝癌是一个至关重要的手段,可检出直径 1.0 cm 左右的微小癌灶。但当肝癌组织密度近似正常肝实质,肝癌呈弥漫性时,CT 不易发现。而且 CT 在区别原发性或继发性肝癌时有一定的困难。

(4)MRI:空间分辨率不高

MRI 诊断与 CT 相仿,对良、恶性肝内占位病变,特别对血管瘤的鉴别优于 CT。MRI 也存在不足之处,它的空间分辨率不及 CT,而且有上金属节育环的妇女、带心脏起搏器的患者、或某些部位有金属异物的患者都不能作 MRI 的检查。

(5)PET-CT:辐射大价格贵

PET-CT(计算机体层显像) 将 PET 和 CT 有机结合在一起,既可通过 CT 对病灶的精确解剖定位,又可由 PET 反映肝脏占位组织的生化代谢信息,并同时进行全身扫描可了解整体状况和评估转移情况,是早期肝癌的检查方法之一。但价格昂贵,辐射大,而且 PET-CT 目前只在少数医院开展。

目前常规健康体检项目仅能够在组织水平发现癌症,比如胸部 X 线、B 超等。而血清蛋白肿瘤标志物用于癌症早筛的准确性较差,容易漏诊或者引起不必要的恐慌。目前医学上极为需要更加先进的、精准的癌症检测方法用于癌症早期筛查,故而 5 hmC 检测技术及其在临床上的应用突破意义巨大。

第二十一届全国临床肿瘤学大会暨 2018 年 CSCO 学术年会将于 2018 年 9 月 19-23 日在厦门举办。届时,易毕恩携 5 hmC 高通量检测技术参与会议。在此诚邀您参与本次大会并莅临 b40 展台了解详情及领取精美礼品。

参考文献:

1.Science 2009, 324, 929-930.

2.Science 2009, 324, 930-935.

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11. 原发性肝癌诊疗规范 (2017 年版)

12.《中国医学创新》, 2010 , 7 (7) :189-190

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14.Nature Biotechnology volume29, pages68-72 (2011) 

编辑: 翟超男

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