谢青教授谈慢乙肝诊疗新进展

2018-08-06 10:42 来源:丁香园 作者:智汇君
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2018年7 月26~29日,中华医学会第十五次全国感染病学学术会议在北京国家会议中心隆重召开。本次年会是中华医学会感染病学分会第十五次全国年会,也是中华医学会感染病学分会和美国感染病学协会的首次联合会议。同时,本次会议还是中华医学感染病学分会和中华医学会热带病与寄生虫学分会的首次联合会议。

本次会议就感染病学科建设、各种肝病的基础与临床、新发突发传染病的流行病学及其防治、抗菌药物合理应用、细菌真菌感染诊治等临床热点难点问题进行了深入研讨和交流。

与会期间,中华医学会感染病学分会副主任委员、上海交通大学医学院附属瑞金医院感染科主任谢青教授就乙肝能否治愈、未来乙肝的治疗方案等问题做了大会报告。

临床乙肝治愈的必要性

临床追求慢乙肝(CHB)的治愈主要源于三个需求:

1. CHB治疗目标的需求。包括死亡风险降低、肝移植需求降低、肝癌(HCC)风险降低及肝硬化风险降低。

2. 现有治疗不能完全满足患者的需求。核苷(酸)类似物(NA)停药复发高,NA不能完全消除HCC发生,NA长期治疗后续问题——安全性,HBsAg清除/转换(功能性治愈)率降低。

3. WHO愿景、中国乙肝防治发展战略的需求。清除慢乙肝对公众健康的危害、降低乙肝发病率、获得乙肝治愈及改善临床结局。

乙肝临床治愈的定义

乙肝的治愈程度可分为三种。

第一是部分治愈,即通过口服核苷酸类药物,最终达到血清HBsAg可测、HBV DNA持续不可测的终点结局,临床比较容易实现。

第二是功能性治愈,即停药后血清HBsAg转阴伴或不伴抗-HBsAb和HBV DNA持续不可测,这一类型临床较难实现但依然可行。

第三是完全治愈,经过治疗后达到HBsAg不可测和cccDNA清除的结局,这一治愈标准临床实现非常困难。彻底治愈的状态是指,不但血清HBsAg不可测,cccDNA和整合病毒基因组也彻底清除。

HBsAg清除的意义

HBsAg的清除可改善患者临床结局:包括肝脏相关并发症的发生、肝脏失代偿发生率、HCC发生率。欧洲的一项研究纳入了612例CHB患者进行治疗并随访15年,78例获得HBsAg清除的患者其累积肝脏相关并发症及肝脏失代偿发生率相对更低。一项系统性回顾纳入28项研究、共34952例HBsAg清除的患者,总体HCC发生率为2.29%,HCC风险较HBsAg阳性患者显著降低(P≤0.001)。

同时HBsAg清除是目前评估NAs停药减少复发的公认指标。台湾的一项回顾性研究纳入252例经恩替卡韦(ETV)治疗的CHB患者(其中83例HBeAg阳性患者),平均治疗时间为164±45周。另一项研究纳入119例经ETV或拉米夫定(LAM)治疗后HBsAg ≤ 200 IU/ml 的HBeAg阴性患者,评估其停药5年病毒学复发及临床复发率。停药后病毒学复发情况依据美国肝脏病学会(AASLD)标准,即HBV DNA > 2000 IU/ml,结果均显示治疗后HBsAg水平越低,病毒学复发率和临床复发率越明显减少。

目前抗病毒治疗方案对临床结局的影响

多项队列研究及长期随访研究显示,干扰素(IFN)和核苷(酸)类似物(NAs)治疗均可减少肝癌和乙肝相关性死亡的风险,但NAs治疗并不能完全清除肝癌发生的风险。几项面向不同国家患病人群的研究结果均显示,在不同评分模型评估的HCC高风险人群中,长效干扰素比NAs更能有效地降低肝癌发生的风险,而在肝癌低风险人群中则治疗方式的选择对转归无明显影响。

因此通过合适治疗方案对合适人群及早实现功能性治愈,极大地阻止HCC的发生,这是临床医生应该关注的问题,也是核苷酸类药物应用时代我们更应该关注的人群选择问题。

值得注意的是,长期NAs治疗虽可以很好控制病情,但难获临床治愈;有限疗程Peg IFN单药的治疗方案其HBsAg清除率仍不能满足临床需求。

在CHB治愈的艰难路程中寻找新出路

要达到慢乙肝功能性治愈,不能仅满足于现有治疗方案的疗效,在没有更好的新药上市前,需不断探索新方案。目前免疫调节类药物联合口服抗病毒类药物使用有加强或协同互补作用,IFN治疗后改善基础免疫状态从而提高对NAs治疗应答,NAs治疗后改善病毒抗原对宿主免疫的抑制,为启动IFN提供机会。通过现有治疗手段的联合优化治疗,或可使部分特选病人提高疗效,获得治愈。

关于联合治疗方案在2015年中国慢性乙型肝炎防治指南、APASL指南均有所提及,也肯定了联合治疗的安全性,但其疗效仍需临床上进一步验证确定。研究已证实,同步联合方案较Peg IFN-α单药治疗在治疗结束时HBeAg转换、HBsAg清除、病毒学应答、生物化学应答等方面存在一定优势;使用NAs降低病毒载量后联合或序贯PegIFN-α的方案,较NAs单药在HBsAg清除方面有一定优势。鉴于前期研究发表的HCV和HIV联合治疗成功的经验,针对病毒和宿主靶点的联合治疗是改善疗效和降低病毒突破的基本策略,是获得HBV治愈的重要环节,也是达到固定疗程和持久终点的关键策略。

国际上针对联合治疗治愈HBV的策略进行了多种探索,大致可将联合疗法分为以下四种形式:序贯治疗、初始联合、NA基础上短程加用Peg-IFN、NA基础上加用Peg-IFN。但现有各种联合治疗方案都处于探索阶段,迄今为止尚没有一个被指南推荐的联合治疗,部分方案被认为对特定患者采用联合或序贯治疗是安全的,但有效性尚需进一步扩大人群加以验证;同时需要注意的是,大多联合治疗的相关研究来自中国。

2016年一项关于初始联合治疗的全球随机对照开放性研究纳入了HBeAg阳性或阴性、无肝硬化的CHB患者770例(患者须未接受IFN或NAs治疗,若接受过NAs治疗则停药期需≥24w),给药方案分别为初始联合治疗、联合序贯治疗、单独NAs或IFN治疗,检测治疗72w后的HBsAg清除率。结果显示:初始联合治疗能提高72周HBsAg累计清除率至9%,比其他治疗方案的清除率提高了6%。但这一结果仍不能满足临床需求。

这项研究存在一定局限性。比如HBsAg下降较多发生于基因A型患者,且未包含F3、F4患者,无法外推至所有人群;48w疗程停药导致一部分患者出现病情反复,需要再次进行TDF治疗;HBsAg清除率的增加幅度有限,应用至临床实践需更多证据;联合治疗的费用问题可能不适合外推至所有人群;缺乏HBsAg清除的人群预测分析。

荷兰鹿特丹大学医学中心Harry LA Janssen教授和中国多个中心的合作研究中(ARES研究和PEGON研究)发现,选择特定的人群通过持续抑制病毒并经一定选择的序贯/联合PEG-IFN可以提高HBsAg清除。2017年的一项Anchors研究显示,患者经NA治疗至少1年,HBsAg< 3000 IU/ml HBV-DNA≤1000 copies/ml,经抗病毒序贯/联合PEG-IFN治疗96周后,HBsAg清除率可达到27.78%。2016年New Switch研究纳入HBeAg阳性、ADV-LAM-ETV治疗1-3年、HBV DNA< 2000IU/ml且HBeAg清除的患者304例对其进行亚组分析,经抗病毒与PEG-IFN序贯/联合治疗后发现,基线HBsAg< 1500 IU/ml 患者治疗48周可获得更高的应答率。

在New Switch研究亚组分析的基础上上海交通大学医学院附属瑞金医院谢青教授团队引入RGT(Response-Guided-Therapy)理念进行了一项前瞻性、随机、开放、多中心的研究(Pyramid 研究),通过核苷(酸)类似物(NUC)治疗后再联合使用聚乙二醇干扰素alfa-2a,根据24周血清表面抗原下降情况采用不同治疗策略,观察其应用RGT策略对表面抗原清除的有效性和安全性。

在该研究中期分析发现,口服NA治疗后如果基线HBsAg低于1500 IU/ml,加用干扰素并在24周HBsAg≤ 200 IU/ml,48周的联合治疗近21.9%乙肝可以达到治愈,该研究结果已被2018年美国肝病学年会(AASLD)列为Top of 10% 。谢青教授还指出,在目前还没有更好的评估乙肝临床治愈的血清学替代标志物的情况下,HBsAg清除可以为临床提供一个比较精准的治疗指标。

联合治疗可能成为乙肝未来治疗的方向

从目前形势来看,未来乙肝的治疗还是要分阶段治疗,联合抗病毒与免疫疗法。但前提是在病毒控制的情况下,加用乙肝不同靶点的治疗,包括乙肝抗病毒治疗降低血清病毒载量,降低病毒抗原表达及分泌,增强宿主免疫反应。这些手段都是基于联合治疗。目前国际上处于1期、2期的抗HBV临床研究大多是基于抗HBV新药与NA联合治疗。因此无论是现在还是未来,联合治疗都可能是慢乙肝治愈的一个方向。

最后谢青教授强调,临床上不主张盲目的联合治疗。并提出了抗HBV治疗要基于3R原则,即合适的人群、合适的治疗方案、合适的治疗终点(The Right Target for the Right Population to Right endpoint)。谢教授指出,无论是对免疫控制的慢乙肝患者,抑或是免疫活动期患者,通过选择合适的联合治疗方案,增加HBsAg清除率,降低肝硬化和肝癌的发生,是我们未来在慢乙肝临床治愈的道路上需要继续探索的一个方向。

编辑: 姚俊华

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