酒精性肝纤维化的血清标志物,一文了解!

2018-06-28 16:58 来源:丁香智汇 作者:
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来源丨临床肝胆病杂志(ID:lcgdbzz1985)

酒精性肝纤维化血清标志物

目前还未形成一个独立的实验室检验体系用于鉴别诊断酒精性肝病(ALD),但在 ALD 患者中表现出一系列异常实验室指标,这些指标结合饮酒史可以来辅助诊断 ALD,在明确 ALD 基础上,临床综合肝纤维化四项进一步诊断酒精性肝纤维化。

随着无创检测技术发展,近几年来新发现的肝纤维化标志物也在不断涌现,例如人类软骨糖蛋白(YKL-40)、高尔基体蛋白 73(GP73)和血清多花紫藤凝集素阳性巨噬细胞结合蛋白(WFA+-M2BP)等。

酒精性肝病实验室指标

AST/ALT

AST 是一种线粒体酶,乙醇代谢过程中可导致氧化应激和脂质过氧化反应的发生,进而损坏线粒体,导致血清 AST 升高,此外,慢性乙醇中毒使得磷酸吡哆醇缺乏,进一步导致 AST 升高,AST/ALT 增加。

AST/ALT 在非 ALD 中通常<1,当>2 时则预测 ALD 更有价值,因此可以利用两者的比率区别非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和 ALD。

新指数 ANI(即 ALD/NAFLD 指数),将 AST/ALT 作为一种评估因子,亦是用来提高 ALD 与 NAFLD 鉴别的准确性,以上提示二者比值可用来鉴别 ALD 和非 ALD,从而协助诊断 ALD。

GGT

GGT 在其他病因导致的肝损伤中也会升高,包括慢性常见肝病、自身免疫性肝病和药物损伤性肝病等。

有学者发现不同片段的 GGT 如 s-ggt/t-ggt 比值 ALD 均明显高于 NAFLD,且 f-ggt/t-ggt 比值低于 NAFLD,NAFLD 患者与 ALD 患者血清 s-ggt/f-ggt 比率存在显著的差异。

一直以来 GGT 在诊断 ALD 方面是应用最广泛的生化指标,但由于缺乏特异性,无法作为独立判定指标。现发现的 GGT 不同片段的组合有可能成为 ALD 与 NAFLD 的鉴别诊断手段,为 ALD 实验室检查找到了新的突破口。

CDT

对于 ALD 诊断,CDT 与其他酒精实验室指标相比敏感性最高,其次是 GGT,但 GGT 在一些其他慢性肝病中也能升高,可能会增加假阴性率;相比平均红细胞体积和 AST/ALT,CDT 水平除了重度饮酒外很少受其他肝脏疾病以及药物的影响,因此 CDT 在检测过度饮酒时是一种较好的标志物,同时其也被用来鉴别 ALD 与其他病因肝病。

此外,当 CDT 与 GGT 两者联合时可以增加 ALD 诊断的敏感性,为识别过度饮酒和对戒酒的监控提供了一定的价值。

肝纤维化指标

PCⅢ

PCⅢ反映肝内Ⅲ型胶原合成,血清含量水平随肝纤维化及炎症的进程呈现出逐渐升高的趋势,而且在不同时期的肝纤维化进展中存在差异,说明在一定程度上 PCⅢ可以提示肝纤维化的活动程度。

PCⅢ血清含量与肝纤维化程度一致,一直以来在检验纤维化中发挥着重要的作用。

HA

肝损伤时,血清 HA 水平相应升高;肝纤维化时明显优于 PCⅢ、LN、CⅣ,并与肝纤维化严重程度紧密相关。

HA 可作为肝纤维化的一项临床指标,相比无肝硬化酒精肝患者和非酒精性肝硬化患者,HA 在酒精性肝硬化患者明显升高,说明 HA 在酒精性肝纤维化中的诊断价值仍很大。

HA 在对预估中期酒精性肝纤维化和判断 ALD 的形态学改变方面也是很好的预测指标。

YKL-40

YKL-40 在酒精性肝纤维化检测中有较好的特异性。YKL-40 血清变化与肝纤维化有关,并且血清 YKL-40 较高水平的患者相比正常血清水平的患者有较差的预后。

GP73

GP73 血清学水平与肝脏硬度呈正相关,与肝损伤的严重程度紧密相关,当患者的 ALT 值正常时,其可能作为检测乙型肝炎进程的一种有效的炎症标志物。

GP73 在检测 ALD 中有较高的特异性,但在酒精性肝纤维化分期中 GP73 的具体诊断价值研究并不充分,还需要进一步探索。

WFA+-M2BP

WFA+-M2BP 可作为非侵入性检测肝纤维化或肝硬化的新型血清标志物,并且 WFA+-M2BP 用于诊断肝纤维化疾病进展过程具有误差相对较小、准确性高、受其他因素影响较少的特点。此外,WFA+-M2BP 或许在肝纤维化进程中可以起到一定的监控和辅助作用。

Mac-2 可为评估肝脏病变提供一定价值,M2BP 预测早期纤维化较好。由此可见 Mac-2 作为新发现的指标,在肝病中的研究价值确实较高,然而关于 WFA+-M2BP 检测酒精性肝纤维化分级方面的研究较少,需要进一步挖掘两者的关联。

酒精性肝纤维化数学诊断模型

目前已有多个肝纤维化的无创诊断模型,联合检测可作为肝脏疾病严重程度的有效指标,主要介绍目前广泛研究的两大肝纤维化数学模型,包括 FibroTest 指数和 Fibrometer 模型。

FibroTest 指数

FibroTest 包括α2-巨球蛋白(α2-MG)、肝结合珠蛋白、TBil、载脂蛋白 A1(ApoA1)、GGT,并结合患者的年龄和性别计算出 FibroTest 值进行分级。

FibroTest 应用于各种原因所导致的肝纤维化,慢性肝炎时胆红素、GGT 增加;纤维化时α2-MG 血清浓度升高,肝细胞生长因子刺激α2-MG 的合成,而使结合珠蛋白的合成减少;纤维化时血清 ApoA1 下降。

FibroTest 不仅在乙型肝炎,而且在酒精性肝纤维化中也具有较好的诊断价值。与瞬时弹性记录仪(TE)联合检测能更准确地评估慢性乙型肝炎患者是否有显著性肝纤维化,提高诊断的特异度和准确度。

Fibrometer 诊断模型 

Fibrometer 是根据不同的肝病情况建立的不同模型。一是病毒性肝炎模型,包括 PLT、凝血酶原指数(PI)、AST、α2-MG、血清肌酐、HA 和年龄 7 个参数;另一个是 ALD 模型,其公式为:

-0.169 PI(%)+0.015 α2-MG(mg/dl)+0.032 HA(μg/L)-0.140 年龄 (岁)+16.541。

相比 APRI 和 FibroTest,该模型对酒精性肝纤维化的诊断可能具有更高的价值。

Fibrometer 与影像学瞬时弹性成像结合形成新型的体系,在 F2-4 及 F3-4 纤维化程度中不仅有着重要的分级作用,而且还提高了阳性预测价值。

随着一系列血清学非侵入性诊断方法的出现,相比病理检查,取材更方便、价格实惠,使血清学指标在诊断酒精性肝纤维化、观测肝纤维化进展程度的价值得到了较大的提高。酒精性肝纤维化新的血清学指标的不断研究和发展,为 ALD 的诊断和预后评估提供了帮助。

引证本文:张艳芳, 黄晶. 酒精性肝纤维化的血清标志物研究进展 [J]. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(3): 623-626

编辑|安佳蔷、怡芳

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编辑: 文千月

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