图1. 表观遗传学在炎症性肠病发病机制中所扮演的角色
苏格兰爱丁堡西方总医院遗传学和分子医学研究所Nicholas T等人对过去10年关于炎症性肠病发病机制基础研究成果以及近年关注的表观遗传学在炎症性肠病发病机制中的作用研究进行了详细综述，为我们清楚的示了炎症性肠病发病的分子机制。其主要内容如下：
过去10年中，我们对遗传因素导致炎症性肠病（包括克罗恩病及溃疡性结肠炎）发病的机制的基础研究取得了很大进步。最新的国际合作研究发现与炎症性肠病发病相关的基因易感位点为163个。然而遗传因素只占发病原因的一部分，暗示疾病的演变需要更好的探索研究炎症性肠病发病过程中基因和环境的相互作用。
表观遗传学因素可以介导基因组和环境之间的相互作用。对表观遗传学进行深入研究可以为炎症性肠病的发病机理提供新的思路。作者综述了近期鉴定与炎症性肠病发病相关的遗传因素的研究进展，并对可能影响炎症性肠病发病的表观遗传学机制进行了探讨。
一、炎症性肠病中的遗传学事件：新一代的进步
全基因组相关研究（GWAS）为固有免疫和获得性免疫对炎症性肠病发病的影响提供了新的证据，并提出了新的致病机制，如自噬等。GWAS研究发现与炎症性肠病等免疫相关疾病发病相关存在200,000多个单核苷酸多态性位点，免疫共沉淀进一步验证证实其中163个位点与炎症性肠病相关，由此可见炎症性肠病的复杂性。
二、炎症性肠病的遗传结构
新研究结果表明，163个特异性位点中有110个位点同时与克罗恩病和溃疡性结肠炎发病相关。仅有30个位点为克罗恩病特异，23个位点为溃疡性结肠炎特异性。可见在遗传学角度克罗恩病及溃疡性结肠炎有着相似的发病机制。Th17细胞相关通路以及IL-12/IL-23通路与炎症性肠病的发病密切相关。在克罗恩病和溃疡性结肠炎中均发现存在IL23R、IL12B、JAK2和STAT3遗传易感性位点，同时IL-10的功能不全也是炎症性肠病发病机制之一。
三、克罗恩病特异性遗传易感位点及途径
克罗恩病较溃疡性结肠炎有着更明显的遗传相关因素。最新的研究数据表明宿主固有免疫系统和肠内固有微生物与克罗恩病发病相关。GWAS结果提示细胞通过自噬杀灭胞内细菌是克罗恩病发病的重要机制。NOD2可以招募克罗恩病易感基因ATG16L1至等离子体膜，通过自噬小体将细菌内化。
吸烟等环境因素可能通过影响NOD2的功能而导致克罗恩病发病风险增加。另一个与细菌自噬杀灭相关的基因是IRGM。克罗恩病相关的IRGM多态性可以导致该基因表达降低。基因组学结果强调了炎症性肠病和传染病的共同易感性，若干炎症性肠病易感基因同时可致分支杆菌疾病和麻风病等易感。其余克罗恩病特异遗传易感位点包括PTP N22、IL2R A、IL27 、TNFSF11和 VAMP3。
四、溃疡性结肠炎特异性遗传易感位点及途径
溃疡性结肠炎特异性遗传易感基因很多与肠上皮的屏障功能相关。最近研究表明HLA变异与溃疡性结肠炎发病密切相关，而不增加克罗恩病的发病风险。肝细胞核因子4，是一种调节细胞间连接蛋白表达的因子，其变异与溃疡性结肠炎发病及结直肠癌发病均密切相关。其余溃疡性结肠炎易感基因包括CDH1、LAMB1、TNFRSF14、TNFRSF9、IL1R2、IL8Ra/RB和IL7R等。
五、表观遗传学是连接环境和遗传因素的桥梁
表观遗传学可以介导基因和环境之间的相互作用。GWAS研究结果表明DNA甲基转移酶DNMT3a和DNMT3b为克罗恩病易感基因。表达DON2变异体的树突状细胞存在调节Th1和Th17细胞介导免疫应答的一簇miRNA分子表达异常。这些研究结果均表明表观遗传学参与了炎症性肠病的发病调节。
六、炎症性肠病相关的表观遗传学
1. DNA甲基化
Nimmo等人利用炎症性肠病相关全表观基因组甲基化关联研究策略（EWAS）对女性及儿童克罗恩病患者的外周血样本进行了分析，发现炎症性肠病患者有50个基因与正常对照比较具有不同的甲基化程度，其中以一些免疫系统激活基因（MAPK、RPI3K和IL21R）为主。同样涉及免疫应答、宿主对细菌的免疫反应等免疫相关经典通路也与炎症性肠病发病相关。在炎症性肠病患者外周血的单核细胞中TEPP基因存在高甲基化。其余存在异常甲基化的基因包括BCL3、OSM、STAT5、IL-12、IL-23、CDH1、ICAM3、IL8R、CARD9等。
2. 组蛋白修饰
动物模型提示在炎症性肠病发病过程中存在组蛋白H4乙酰化增加。丁酸盐是膳食纤维经肠道细菌发酵之后的代谢产物，是一种内源性组蛋白去乙酰化酶抑制剂。丁酸盐可以通过增加组蛋白乙酰化而增加NOD2的表达。同时组蛋白乙酰化还可增加肠道碱性磷酸酶的产生，对肠道细菌产生的脂多糖具有解毒作用。组蛋白乙酰化还可促进抗菌蛋白β防御素的产生，维持内环境稳态。而肠道炎症微环境失衡正式炎症性肠病发生的机制之一。
3. RNA干扰
动物实验证实miRNAs可以调节肠道内环境稳态。当在小鼠中敲出Dicer1(miRNA发展成熟过程中的关键酶)后，肠道炎症持续、中性粒细胞和淋巴细胞迁移浸润、上皮细胞防御功能减弱。2008年有学者对比了具有活动性溃疡性结肠炎患者的肠粘膜及正常人群的肠粘膜，筛选出8个miRNA分子在溃疡性结肠炎中显著上调，同时有3个miRNA分子显著下调。
miR-192在溃疡性结肠炎患者中下调明显。miR-192可降低巨噬细胞抑制肽2α的表达，减少炎症细胞的趋化。miR-21在活动性溃疡性结肠炎及克罗恩病的患者中均表达上调，而miR-196在克罗恩病患者中表达上调明显，可以降低IRGM介导的自噬作用。但仍需要进一步的大样本的研究来明确炎症性肠病患者特异的miRNA表达谱。
七、表观遗传学的临床意义
表观遗传学的临床意义主要表现在作为诊断的标志物和药物治疗靶点。例如炎症性肠病患者粪便DNA检查SFRP2甲基化程度可以作为对结直肠癌发生风险的预测。其敏感性和特异性都达到了75%。DNA甲基化的程度以及miRNA分子的表达水平可以作为明确诊断、为疾病病程及严重程度分层、对药物治疗效果评估、对进展为肿瘤的风险评估的生物标志物。而靶向去乙酰化酶抑制剂、甲基化抑制剂等等则有望成为治疗的有效靶点。
