肝癌早筛早诊的困惑:一步法检测与常规检测

2018-06-14 14:28 来源:临床肝胆病杂志 作者:上海交通大学附属第一人民医院 陆伦根
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作者丨上海交通大学附属第一人民医院 陆伦根

来源丨临床肝胆病杂志(ID:lcgdbzz1985)

我国有 1.2 亿 HBsAg 感染者,新发肝癌占全球发病总数的 55%,且诊断时多已处于进展期或晚期,仅 30% 的患者有手术切除机会,切除后 5 年内转移、复发率高达 60%~70%,总体 5 年生存率低,仅 7%~10%。

因此,实现早期筛查与诊断对于肝癌的有效治疗和改善预后转归尤为重要。目前临床常以影像学技术结合生物标志物检测的方法诊断肝癌。

影像学技术

01 计算机断层扫描 (CT)

美国肝病学会、欧洲肝病学会等各大学会指南均把 CT 作为肝癌的常规检查之一,并将「快进快出」(动脉期肿瘤区明显强化,呈高密度;门静脉期和平衡期肿瘤部位强化减退,呈低密度) 作为肝癌的典型表现。

CT 诊断肝癌的敏感度和特异度分别为 71%、87%,并且肿瘤直径>2 cm 组的诊断准确度高于直径 l~2 cm 和直径<1 cm 组。

02 磁共振成像 (MRI)

已有研究表明,MRI 能够准确显示肝癌,可用于发现其他检查手段(例如 CT 等)无法显示的病变。但其不足之处在于,对<1 cm 的肝癌病灶和肝硬化并发肝癌的显示效果不理想。

03 超声检查 (US)

在肝癌诊断方面,US 的敏感度明显低于 MRI 和多排螺旋 CT。然而,US 的方便快捷、费用低等优势使其成为肝癌诊断中最常应用的检查手段。多项指南均建议,对直径<1 cm 的肝脏结节,应每 3~6 个月复查 1 次 US。

蛋白免疫诊断

01 甲胎蛋白(AFP)

AFP 是原发性肝癌的特异性肿瘤标志物。欧洲肝病学会欧洲肿瘤标志物研究组、美国国家临床生物化学研究院、美国国立综合癌症网络、英国胃肠病学会等多家权威机构均指定 AFP 作为唯一的原发性肝癌肿瘤标志物,并强调 AFP 检测以及连续观察其在体内的变化情况对于早期诊断具有重要的临床价值。

02 磷脂酰肌醇蛋白聚糖(GPC)3

GPC3 是硫酸乙酰肝素蛋白多糖家族成员,是目前临床前研究中具有代表性的肝癌标志物之一。有研究报道 GPC3 在 AFP 阴性的肝癌患者中也有较高的敏感度。

但 Wang 等对 84 例 HCC 患者进行检测后发现其 GPC3 均为阴性。因此,GPC3 作为明确的肝癌标志物有待进一步证实。

03 骨桥蛋白(OPN)

OPN 是一种高表达于人类多种肿瘤的分泌型磷酸化糖蛋白,是小整合素结合配体 N 端联结糖蛋白家族成员。

Shang 等证实 OPN 对 AFP 阴性的肝癌具有良好的诊断价值,且在肝癌发生前 1 年即可呈高表达。有研究证实 OPN 与肝癌大小、临床分期、有无肝内外转移及癌栓等密切相关。

04 Dickkopf1 蛋白(Dkk1)

Dkk1 是一种分泌型糖蛋白,是肿瘤信号通路中重要的调节蛋白,仅在胎儿期的胎盘及胚胎组织中表达,正常成年人几乎不表达。

已有许多报道关于 Dkk1 在多种器官中的异常表达与肿瘤发生、发展的关系,Dkk1 将来是否能够取代 AFP 成为新的肿瘤标志物尚需更多的研究验证。

分子诊断

近年来,核酸类肝癌诊断标志物的报道逐渐增多,一类是传统肝癌标志物对应的 mRNA 如 AFP mRNA、GPC mRNA 等,另一类是潜在核酸类肝癌标志物,均处于实验室研究阶段。

01 父系表达基因(PEG)10

PEG10 是新发现的遗传印记相关基因,在肝癌细胞株和肝癌组织中均呈高表达。与之前发现的肿瘤相关基因如 P53、P16、C-MYC 等相比,PEG10 具有更高的肝癌组织特异性,具有作为新的肝癌早期诊断标志物的潜力。

02 肿瘤干细胞标志物 CD133

CD133 是新发现的一种肝癌干细胞表面标志物,在肝癌干细胞表面高表达,可用于肝癌的检测。肝癌细胞主要是从 CD133+的肝癌干细胞分化而来。

所以 CD133 对于早期肝癌的诊断具有很大优势,但由于肝癌干细胞数量较少,不易检测,所以提高 CD133 最低检测限是该指标推广至临床应用的关键,其他的相关标志物还有 CD90、CD44 等。

03 微小 RNA(miRNA)

miRNA 是一类非编码微小 RNA 分子,与肝癌等多种肿瘤密切相关。miRNA 在不同肿瘤中的表达谱具有明显差异,利用表达谱的不同对肝癌进行早期诊断已获得一定进展,能够对早期肝癌的诊断提供帮助。

尽管很多研究发现了肝癌组织中表达有诸多潜在的肝癌标志物及其检测方法,但是其临床诊断价值仍需进一步探讨。目前,影像学检查和 AFP 仍是诊断肝癌的主要手段。

AFP 在原发性肝癌中的敏感度、特异度分别为 69.9% 和 87.8%,虽然 AFP 在小肝癌中的相对敏感度不高,存在漏诊现象,但从临床应用的角度来看,AFP 仍是最重要的原发性肝癌检测指标。

肝癌早筛早诊的困惑

肿瘤的早期诊断与治疗结果息息相关,肿瘤发现越早,可治愈机会越大。然而,目前主要的肝癌早筛早诊方法仍然需要患者入院检查,但由于部分患者在无明显症状时,对疾病重视程度不足,缺乏定期检查意识。

此外,中低下收入肝病人群不愿承受医院检测费用,或由于「看病难」等原因不愿进行定期检查,往往错过了早期诊断的最佳时间,以致肝癌的发现多为晚期。

因此,在进一步提高肝癌早期诊断率的发展道路上,家庭化检测手段将是一条必要途径。

首个 AFP 家庭自测产品

AFP 目前仍然是肝癌早期诊断的最佳标志物之一,专家呼吁肝炎患者每半年至少检测一次 AFP,助力肝癌早诊断,我国的《慢性乙型肝炎防治指南》和《原发性肝癌防治指南》也发布了相关的规定与要求。 

AFP 的检测方法很多,比较成熟的有化学发光免疫、酶联免疫吸附和电化学发光等,但上述检测方法均无法解决家庭化自测要求。

近期,某生物科技有限公司承担了卫生部十二五肝癌重大专项——「肝癌早期分子诊断与个体化诊疗分子标志物群的大样本验证与产业化」项目,开展肝癌早期筛查、早期诊断、恶性程度评价与指导个性化治疗试剂盒的研发与生产,并成功研制出首个全血一步法 AFP 家用检测产品。

只需通过一滴指尖血(35 μl)一步法检测,无需推进剂,操作简单,15~30 min 即可判读结果,患者可足不出户随时对自身 AFP 指标进行监测。

2016 年,此产品作为肝癌早期诊断的辅助手段应用于陈建国研究员主持的「肝癌早诊早治示范项目」对启东市(1502 例)和海门市(1011 例)的 HBsAg 阳性肝癌高风险人群进行筛查,共检测出 49 例阳性结果。

结合 B 超检查以及后续随访,共确诊肝癌 17 例,其中初次确诊肝癌 6 例(包括 2 例早期肝癌),另 11 例为既往肝癌患者以及术后复发患者。

同时,在尚未确诊肝癌的 AFP 阳性患者中,均发现存在肝实质回声增粗、脂肪肝、肝硬化、肝血管瘤等肝癌前期症状。

研究结果表明,此产品具有良好的 AFP 阳性检出率和肝癌诊断特异性,同时具备操作简单、结果判读快速、无需附加仪器、仅需微量全血等特点,对于肝癌早诊早治的普及和推广具有重要意义。

引证本文:陆伦根. 原发性肝癌的早期筛查及诊断 [J]. 临床肝胆病杂志, 2017, 33(7): 1257-1261.

编辑|安佳蔷、怡芳

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编辑: 文千月

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