2018 ASCO | 胃食管癌领域重磅研究

2018-06-02 10:54 来源:中山大学附属第六医院肿瘤内科 作者:邓艳红 审校
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聚焦 2018 ASCO  ,专题内容持续更新中

1. S-1 联合多西他赛对比 S-1 单药术后辅助化疗治疗 III 期胃癌的一项随机对照 III 期研究(JACCRO GC-7 研究)

译者:张剑威

背景:在亚洲,根治性切除术后的 II/III 期胃癌,S-1 单药辅助化疗是标准治疗方案之一,但是术后分期 III 期胃癌的预后仍不尽如人意。S-1 联合多西他赛辅助化疗或是备选的新的治疗标准。

方法:JACCRO GC-7 研究是一项随机对照研究,日本共 138 家研究中心参与,探讨 S-1 联合多西他赛作为辅助化疗的疗效。纳入行 D2 手术 R0 切除,且术后分期为 III 期的胃癌,随机分配至试验组 S-1 联合多西他赛(首先口服 S-1 单药,根据体表面积口服剂量 80-120 mg,d1-d14,3 周方案;随后接受 6 个疗程同样剂量强度 S-1 单药联合多西他赛 40 mg/m2,每个疗程第 1 天,3 周方案;之后再口服 S-1 单药 6 个疗程,剂量为 80-120 mg,d1-d28,6 周方案)或对照组 S-1 单药(S-1 单药 8 个疗程,根据体表面积口服剂量 80-120 mg,d1-d28,6 周方案)辅助化疗。通过交互计算系统采用区块随机,分层因素包括研究中心,分期(IIIA,IIIB,IIIC)和组织分化程度(分化好或未分化)。

主要研究终点为 3 年的 RFS,预计试验组 S-1 联合多西他赛的 3 年 RFS 提高 7%(HR0.78,双侧检验α值为 0.05,检验效能 80%),需要样本量为 1100 例。次要研究终点为 OS,TTF 和安全性。

结果:在研究计划的二次中期分析,试验组 S-1 联合多西他赛的 3 年 RFS 为 65.9%,明显优于对照组 S-1 单药的 49.6%。因此,独立的数据和安全监察委员会建议提前终止研究。S-1 联合多西他赛降低了各种类型的复发,包括血行转移,淋巴道转移和腹膜转移。尽管 3 级以上不良反应(包括白细胞下降,食欲减退,胃炎和贫血)发生率更高,但术后 S-1 联合多西他赛辅助化疗是安全且控制的。

结论:胃癌 D2 术后 III 期患者,可推荐 S-1 联合多西他赛作为新的标准治疗。(UMIN000010337)

2. S-1 联合顺铂和多西他赛三药方案对比 S-1 联合顺铂两药方案治疗进展期胃癌的 III 期临床研究 (JCOG1013)

译者:吴泽华

背景:在日本,S-1 联合顺铂(CS)两药方案是进展期胃癌的一线标准方案之一。在一项 II 期临床研究中,在 CS 方案基础上加入多西他赛的三药方案(DCS)显示了有前景的疗效且毒性可控。在此,我们开展一项 III 期临床研究,JCOG1013,以探索 DCS 方案对比 CS 方案能否进一步改善总生存(OS)。

方法:主要纳入未接受过化疗、HER-2 阴性或未知、不可切除或复发性食管腺癌,PS 0-1 分,有足够的器官功能的患者,随机按 1:1 分组至 CS 组(S-1 40-60 mg  口服,每天 2 次,连服 3 周;顺铂 60 mg/m2 D8 执行;每 5 周重复)和 DCS 组(多西他赛 40 mg/m2,顺铂 60 mg/m2,D1 执行;S-1 40-60 mg  每天 2 次,连服 2 周,每 4 周重复)。主要的研究终点是 OS。预计中位 OS 从 CS 组的 13.5 个月延长至 DCS 组的 16.5 个月,对应的风险比(HR)0.8435,单边α值 5%,检验效能 80%,为检出差异,一共需要纳入 740 例患者。

结果:从 2012 年 4 月至 2016 年 3 月,共纳入 741 例患者(CS 组 371 例,DCS 组 370 例)。DCS 组和 CS 组的中位 OS 分别为 14.2 个月和 15.3 个月。按照组织学亚型,在弥漫型中,DCS 组和 CS 组的中位 OS 分别 13.3 个月和 14.2 个月;在肠型中,DCS 组和 CS 组的中位 OS 均为 17.5 个月。DCS 组和 CS 组的中位无进展生存分别为 7.4 个月和 6.5 个月,总反应率分别为 59.3% 和 56%。最常见的 3/4 级不良事件为中性粒细胞减少(DCS 58.3%,CS 32.1%),粒缺伴发热(DCS 7.6%,CS 5.7%)和腹泻(DCS 7.0%,CS 7.4%)。

结论:在未接受过化疗的进展期胃癌患者中,在 CS 方案基础上加入多西他赛并未证实能改善患者的 OS。因此,CS 方案仍然是进展期胃癌的一线标准方案。

3. BRIGHTER 研究: napabucasin(NAPA) 联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇用于既往治疗过的晚期胃和胃食管结合部腺癌的 III 期双盲随机对照研究

译者: 胡华斌

背景:NAPA 是一种口服的试验药物, 其作用机制是认为可以阻断包括涉及肿瘤干细胞生存的 STAT3 通路在内的干性通路。临床前研究和早期的临床研究均提示 NAPA 与紫杉醇联合使用可以发挥协同效用。

方法:BRIGHTER 研究是一项随机双盲安慰剂对照的 III 期临床试验 (NCT02178956),旨在评价 NAPA 联合紫杉醇对比安慰剂联合紫杉醇用于既往治疗过的晚期胃和胃食管结合部腺癌患者的疗效和安全性。主要研究终点是 OS,次要研究终点包括 PFS、ORR、DCR 和安全性。患者按照 1:1 随机分至 NAPA (960 mg 每天) + PTX (80 mg/m2,每周) 或者安慰剂+ PTX (80 mg/m2,每周) 两组。

结果:2014 年 10 月 2 日至 2016 年 12 月 6 日,共有 714 例患者随机入组。中期分期时共发生 380 例事件,数据安全监测委员会认为在终点分析时达到主要研究终点的可能性不大,但未确定有临床意义的安全性问题。当 OS 中位随访时间达到 6.8 个月进行最终结果分析时共发生了 565 例事件:36.7%/63.2%(ECOG 0/1), 72.1%/27.9% (男/女),74.6%/25.4%(胃/胃食管结合部)。NAPA 组和安慰剂组的中位 OS 分别为 6.93 个月和 7.36 个月。中位 PFS 分别为 3.55 个月和 3.65 个月。在可评价的患者中,DCR 分别为 555 HE 58%,ORR 分别为 16% 和 18%。所有 AE 发生率分别为 98.6% 和 96.6%,3 级以上 AE 为 69.2% 和 59.7%。其中 3 级以上腹泻发生率 NAPA 组为 16%,安慰剂组为 1.4%。

结论:该国际多中心的安慰剂对照的双盲 III 期试验并没有证明在紫杉醇基础上联合 NAPA 可以进一步提高二线胃或胃食管结合部腺癌患者的 OS 和 PFS。

4. 单周紫杉醇±曲妥珠单抗治疗 Her-2 阳性且对曲妥珠联合氟尿嘧啶和铂类耐药的胃癌或胃食管结合部癌的 II 期随机对照临床研究 WJOG7112 G (T-ACT)

译者: 翟晓慧

背景:曲妥珠单抗是治疗 Her-2 阳性的乳腺癌、胃癌或胃食管结合部癌的关键药物。在使用曲妥珠单抗治疗的 Her-2 阳性乳腺癌患者进展后继续使用曲妥珠单抗仍然获益,但是在 Her-2 阳性的胃癌或胃食管结合部癌中还没有类似的研究。在使用含曲妥珠单抗的治疗方案进展后的 Her-2 阳性的胃癌或胃食管结合部癌患者中,我们对比单周方案的紫杉醇单药或紫杉醇联合曲妥珠单抗的疗效。

方法:入组患者是 Her-2 阳性的胃癌或胃食管癌患者,肿瘤在一线曲妥珠单抗联合氟尿嘧啶和铂类治疗时进展,随机分组,并接受单周紫杉醇方案 (80 mg/m2,day1, 8, 15, q4w) 或紫杉醇联合曲妥珠方案 (P + initial Tmab 8 mg/kg followed by 6 mg/kg,q3w) 治疗。首要研究终点是无疾病进展生存期 (PFS)。主要的次要研究终点包括总生存期 (OS),有效率,安全性和转化生物标志物研究。单侧对数秩检验达到 80% 的权重和 10% 的显著水平需要 69 个事件,预计两组的 PFS 为 3 个月对 5 个月。

结果:从 2012 年 12 月到 2016 年 10 月,共入组 91 个病人,随机分为紫杉醇单药组 45 人,紫杉醇联合曲妥珠单抗组 44 人。中为 PFS 是 3.19 个月 (95% CI2.86-3.48)  对比 3.68 个月 (95% CI 2.76 to 4.53)。中位 OS 是 9.95 个月对比 10.2 个月。在两组中,总有效率是 31.6% 对 33.3%。疾病控制率为 71.1% 对 61.5%。在紫杉醇联合曲妥珠单抗组,从末次使用曲妥珠单抗到入组间隔时间 ≥ 30 天的这部分患者有较长的 PFS,<30 天的这部分患者则没有。两组之间也进行了安全性的评估。入组前 16 个病人肿瘤组织检测 Her-2 阳性,治疗后 69% 的肿瘤组织中 Her-2 变为阴性。

结论:使用曲妥珠单抗治疗时进展的 Her-2 阳性的胃癌或胃食管结合部癌患者,继续使用曲妥珠单抗治疗并不能延长 PFS。

5. PET-CT 检查联合指导治疗食管癌的 II 期随机研究:CALGB 80803 (Alliance) 研究的生存结果

译者: 李珊珊

背景:研究者评估在可切除食管或食管胃结合部腺癌患者术前放化疗过程中早期使用 PET 评估疗效指导治疗,对诱导化疗后 PET 评估无反应患者更换化疗方案。先前报导了主要研究终点 PET 无反应患者病理完全缓解(pCR)提高,也达到预先设定疗效指标即在新辅助治疗期间更改化疗方案提高了 pCR 率。此次将报道不同 PET 反应状态患者的生存结果。

方法:总共入组 257 名患者,进行基线 PET 检查后随机入组:mFOLFOX6 方案(奥沙利铂,亚叶酸钙,5-FU)分别于第 1、15、29 天执行,或者卡铂/紫杉醇(CP)方案第 1、8、22、29 天执行。在第 36-42 天再次行 PET 检查,评估最大标准摄取值(SUV)同基线相比的变化。PET 无反应者(PET-NR:SUV 值降低<35%)在新辅助放化疗期间(50.4 Gy/28f)改用交叉化疗方案。PET 反应者(PET-R:SUV 值降低 ≥ 35%)新辅助放化疗期间继续使用原化疗方案。患者在新辅助放化疗 6 周后接受手术治疗。总生存定义由随机到任何原因引起的死亡,使用 Kaplan-Meier 方法估计 2 年生存率。

结果:240 名符合的患者接受上述方案的治疗,总共 222 名患者再次行 PET 检查。中位随访时间 35.9 个月(95% CI: 33.1-41.2),中位总生存时间 34.4 个月(95%CI: 28.4-49.7),2 年生存率为 61.8%(95%CI:55.7-68.5%)。PET-R 患者和 PET-NR 患者的中位总生存时间分别为 40.2 个月(95% CI:31.0, 未达到) 和 27.4 个月(95% CI:20.3, 未达到)。不同诱导化疗方案 PET-R 和 PET-NR 患者的中位生存时间和 2 年生存率如下表所见。

结论:诱导化疗后的 PET 反应对食管癌和食管胃结合部腺癌患者的预后有预测价值。接受 FOLFOX 方案诱导化疗及同步化疗的 PET 反应患者生存结局令人鼓舞。临床研究信息 NCT01333033。

6. 多中心、随机、前瞻性研究评估不能手术的确定性同步放化疗的食管鳞状细胞癌最佳放疗剂量

译者:谢晓煜

背景:采用现代放疗技术评估确定性同步放化疗的食管鳞状细胞癌(ESCC)最佳放疗剂量。

方法:经病理证实为 IIA-IVA 期的 ESCC 患者被随机分为高剂量组(60 Gy)和低剂量组(50 Gy)。采用调强放射疗法(IMRT),总放射剂量每次 2 Gy,每周 5 次。放疗同期每周予多西紫杉醇(25 mg / m2)+顺铂(25 mg / m2)化疗,放疗后予 2 个周期的多西他赛(70 mg / m2)+顺铂(25 mg / m2,D1-D3)巩固化疗。主要终点是局部/区域无进展生存率(LRPFS)。

结果:2013 年 4 月至 2017 年 5 月,共有 305 名患者随机分配到高剂量组(152 例)和低剂量组(153 例)。两组间在性别、年龄、KPS、临床分期、肿瘤位置、肿瘤长度上无显著差异。高剂量组和低剂量组的放疗完成率分别是 87.5%(133/152)和 95.4%(146/153)。两组间接受 5 周、4 周、≤ 3 周的同期化疗完成率分别是 61.2%(93/152)、66.7%(102/153);21.1%(32/152)、20.9%(32/153);17.8%(27/ 152)、12.4%(19/153)。巩固化疗完成率方面无统计学差异。在中位随访 14.4 个月(1.3-51.4 个月)后,高剂量组和低剂量组的疾病进展率分别是 15.8%(24/152)、15.7%(24/153);1 年、2 年 LRPFS分别是 85.8%、74.4% 和 85.1%、78.4%;1 年、2 年 PFS 和 OS 分别是 78.6%、67.6% ,76.9%、67.7%和 84.6%、67.3%,86.4%、72.2%。3 级或以上治疗毒性包括白细胞减少、放射性食管炎和肺炎,两组间均无显著差异。

结论:高剂量组(60 Gy)和低剂量组(50 Gy)在 LRPFS、PFS、OS 及治疗毒性上无明显差异。总剂量 50 Gy 被推荐用于 ESCC 确定性同步放化疗。

临床肿瘤学界世人瞩目的 2018 年 ASCO(美国临床肿瘤学会)年会已于当地时间 2018 年 5 月 31 日在美国中部城市芝加哥召开。而笔者从事的「结直肠癌」相关领域内容,则是从 6 月 2 日陆续登场。

相对于前些年的轰动性进展(2013 FIRE-3、2014 CALGB 80405、2015 dMMR 免疫治疗、2016「左右半」、2017 IDEA),2018 ASCO 算是近 5 年来结直肠癌的「小小年」了,重要进展乏善可陈,预示着整个结直肠癌从基础到转化到临床研究进入了一个瓶颈期,重要新药开发也鲜有建树,作为临床肿瘤学重大研究发布的最重要平台,ASCO 年会就是个明显的方向标。

7. 2018 ASCO 结直肠癌领域日程

那么,在接下来的 4 天时间里,结直肠癌领域将由那些内容在 2018 ASCO 年会进行研讨?让我们来看看大会议程的设置:

第一天:结直肠癌的「继续教育日」

作为年会内容展现的第一天,2018 年 6 月 2 日是结直肠癌的「继续教育日」,将集中讨论三个临床实践中的热门继教话题,进一步规范临床诊疗行为,助力临床医生讲前沿进展知识用于临床实践。

教育专场(EDUCATION SESSION,ED)   

ED 专场一

主题:胚系突变:如何识别变异并进行相关干预

Germline Mutations: How to Recognize Variants and What to Do About Them)

2018-06-02 08:00-09:15 Am  地点:会议室 S404

1. 08:00-08:20 肿瘤体细胞基因检测中如何识别胚系突变?(How to Recognize Germline Mutations Found During Somatic Tumor Testing)(Bryan P. Schneider, 美国印第安南大学医学院)

2. 08:20-08:40 肿瘤体细胞基因检测: 时常想到胚系变异 (Somatic Tumor Testing: Obtaining Consent With Germline Variants in Mind)(Charite Ricker,美国南加州大学医学院)

3. 08:40-09:00 肿瘤基因检测中发现胚系突变: 对患者及家系的意义 (Finding a Germline Mutation During Tumor Testing: Implications for the Patient and the Family)(Jeffrey N. Weitzel,美国希望城癌症中心)

4. 09:00-09:15 讨论

点评:

该教育专场聚焦于目前越来越热门的「肿瘤遗传」领域,虽然小众,也反应了日益增多的临床服务需求。

结直肠癌是一个遗传相关性很明显的肿瘤,随着「二代测序」等基因检测技术日臻成熟,对肠癌发生发展的遗传来源进行刨根问底式探索变得日益可行,被称之为「基因算命」,但随着也带来一系列家庭伦理、过度干预等争议性问题,目前这一领域在国内也发展迅猛,他山之石,可以攻玉,相信国际上对上述问题的关注,也可以给我国相关临床工作带来很大的借鉴价值。

ED 专场二

主题:结直肠癌免疫治疗的现状与未来

Where We Stand With Immunotherapy in Colorectal Cancer

2018-06-02 08:00-09:15Am 地址:D2 厅

1. 08:00-08:20 dMMR 结直肠癌的优化治疗方法 (Optimal Approach to Colorectal Cancer With Deficient Mismatch Repair (dMMR))(Michael J. Overman,美国德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心)

2. 08:20-08:40 pMMR 结直肠癌治疗的挑战(Challenges With Colorectal Cancer With Proficient Mismatch Repair (pMMR))(Michael Morse,美国杜克大学医学中心)

3. 08:40-09:00 免疫检查点抑制剂毒性的处理 (Management of Immune-Checkpoint Toxicity)(Marc S. Ernstoff,美国 Roswell Park 癌症中心)

4. 09:00-09:15 讨论

点评:

该教育专场聚焦于目前肿瘤领域最火的「免疫治疗」话题,也算蹭了科学的热度,尽管在肺癌、黑色素瘤和血液系统肿瘤一路高歌猛进的免疫治疗,除了 dMMR,近来在结直肠癌领域几乎全是折戟沉沙。

2015 年发现免疫检查点抑制剂在 dMMR 肿瘤的奇妙疗效,带来了结直肠癌现代免疫治疗的春天,被称之为免疫治疗的元年,进入了「MSI 时代」,但对于超过 90% 的 MSS(pMMR)结直肠癌患者来说,近 2 年的进展可谓举步维艰,所以该 ED 专场用了「挑战」的字眼,尤其在一个月前罗氏宣布 cobimetinib(MEK 抑制剂)联合 atezolizumab(PD-L1 单抗)治疗 MSS 晚期结直肠癌 III 期研究的失败,更是更这个领域临头泼了一盆很大的冷水。当然,随着免疫抑制剂使用越来越多(国内也是),相关毒性的处理也变得日益重要,更是临床医生关注的话题。

因此,特别推荐该 ED 专场。

 ED 专场三

主题:结直肠癌的精准医学对群体医学 

Precision Medicine Versus Population Medicine in Colorectal Cancer

2018-06-02 15:00-16:15 Am 地址:D2 厅

1. 15:00-15:20 精准预防与筛查: 普通人群对比高危群体 (Precision Prevention and Screening: General Population Versus Individuals With High Risk)(Michael J. Hall,美国 FOX CHASE 癌症中心)

2. 15:20-15:40 近期辅助治疗数据在个体化治疗的临床应用(FOLFOX3 个月对比 6 个月)(Application of Recent Adjuvant Data (3 Versus 6 Months of FOLFOX) to Individual Patient Care)(孙伟劲,美国堪萨斯大学医学院)

3. 15:40-16:00 肿瘤复发监测:基于循证医学?(Surveillance: Evidence Based?)(Arden M. Morris, 美国密歇根大学)

4. 16:00-16:15 讨论

该 ED 专场聚焦于目前最热的概念「精准医学」,但从另外一个角度来诠释临床实践中的」精准「医学,那就是如何将经典的」群体医学「在标志物(可以使临床病理特征)的帮助下逐渐实现」分组的「个体化医学,应该说这是从传统群体医学到最终精准医学的一个过度,可以预见,这个过度的时期还将很长。

本 ED 专场选择的三个话题都是非常具有临床实践意义的,如果能做到个体化医学,必将惠及大众,节约社会医疗资源。

聚焦 2018 ASCO  ,专题内容持续更新中,更多精彩请关注

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编辑: 文千月

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