遗传性非息肉病性大肠癌20家系81例患者临床病理分析

2008-04-27 00:00 来源:丁香园 作者:丁香园通讯员
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结  果

2.1一般资料:三组在性别方面无显著差异,但在发病年龄、肿瘤部位、病理类型、肿瘤分期和预后方面差异显著。典型组和非典型组的发病年龄明显早于散发组;且典型组和非典型组的右半结肠癌、肠外恶性肿瘤、Dukes A期肿瘤和黏液腺癌的发生率明显高于散发组。虽然三组在3年生存率方面无显著差异,但典型组和非典型组的5年生存率明显高于散发组(典型组与非典型组的各生存率比较无显著差异),统计学差异显著。

2.2大肠外恶性肿瘤:典型组有8家系共发生15例大肠外恶性肿瘤,其中子宫内膜癌5例、胃癌4例、胰癌2例,小肠癌、膀胱癌、白血病各1例。非典型组有5家系共发生8例大肠外恶性肿瘤,其中肝癌2例、子宫内膜癌、胃癌、膀胱癌、脑胶质瘤、肺癌、错构瘤各1例。散发组发生2例大肠外恶性肿瘤:子宫内膜癌、肺错构瘤各1例。

讨  论

HNPCC的分子病理改变主要为MMR基因(hMSH2、hMLH1、hMSH6、hPSM1和hMLH3等)的杂合性缺失。MMR基因杂合性缺失后的重要表现型为微卫星不稳定性(MSI)。HNPCC在结直肠癌的比例目前报道差异很大,从1%-15%,国内报道多在2%-3%。差别大的原因主要是参照的标准不一致。我院收治患者占同期全部大肠癌患者的3.92%。本组病例显示典型HNPCC和非典型HNPCC均具有发病早,好发于右半结肠,黏液腺癌、多原发癌和大肠外恶性肿瘤多见,远期预后较好的特点,与文献报道基本一致[3,4]。值得注意的是:欧美家系中大肠外恶性肿瘤依次为子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、肝胆管癌、肾盂输尿管癌、胰腺癌等,而国内和东亚国家胃癌的风险最大,这与所在国家的肿瘤谱相一致。本组典型组肠外肿瘤较多,非典型组略少,散发组最少,而典型组又以子宫内膜癌、胃癌较多。

Amsterdam标准Ⅱ是目前被广泛接受用以诊断HNPCC的临床标准,但该标准完全依靠临床病史进行诊断,客观性较弱;如果病史采集不完全,就可能漏诊。另外,该标准较严格,不太适合国内小家系情况。1991年提出的日本HNPCC诊断标准为:(1)结直肠癌患者的一级亲属中有2例(含2例)以上结直肠癌;(2)患者一级亲属中有一例结直肠癌,并且满足以下任一条:发病年龄小于50岁,右半结肠癌,同时(或异时)性结直肠癌,结直肠外HNPCC相关恶性肿瘤。和Amsterdam标准Ⅱ相比,日本标准将患者人数减少,不再强调连续两代发病,但仍然能反映出HNPCC的临床特征。2003年全国遗传性大肠癌协作组提出中国人HNPCC标准[5,6],该标准降低了家系中大肠癌例数的要求,将胃癌和肝胆系统癌等6种大肠以外恶性肿瘤纳入诊断标准,反映了中国人群及肿瘤谱的特征,提高了家系收集的敏感性,既可体现HNPCC的临床特征,又适用于国内小家系逐年增多的现实,比日本标准更为具体合理。

HNPCC虽发病早、病理分化差、多原发癌多见,但其预后明显好于散发性大肠癌。分析原因在于HNPCC在获得诊断时侵袭弱、转移少[7]。本组HNPCC病例以Dukes A、B期为主,这也印证了该理论。众多因素参与肿瘤的侵袭转移过程,我们研究发现[8,9]:TGFβ/Smad、Wnt/β-catenin信息通路可能在HNPCC的生物学行为中扮演着重要的作用。MMR(主要是hMSH2、hMLH1)的突变在引起HNPCC发病的同时,也引起了下游基因TβRⅡ的突变失活;TβRⅡ蛋白掌握着TGFβ/Smad信息通路传导的关键环节。其突变失活将使HNPCC逃逸TGFβ1对早期肿瘤的抑制作用,这可能是HNPCC发病早、病理分化差、多原发癌多见的一个原因。同时,TGFβ/Smad和Wnt/β-cat两条信息通路之间也是相互联系的。TβRⅡ的突变失活也使TGFβ1降解细胞膜上E-cad与β-cat连接的能力下降。从而使HNPCC肿瘤细胞间的黏附力增加,并使浆表达β-cat的表达减弱,使其诱导Wnt/β-cat下游靶基因产物MMP-7表达的作用减弱。因为MMP-7、E-cad、β-cat都与肿瘤的侵袭转移密切相关,所以这可能是HNPCC侵袭弱、转移少、预后较好的一个原因。其间具体细节值得我们继续研究。

参 考 文 献
1.Lynch HT , Smyrk T. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer (Lynch syndrome).Cancer. 1996, 78: 1149 -1167.

2. Fujita1 S, Moriya1 Y, Sugihara1 K, et al. Prognosis of Hereditary Nonpolyposis Colorectal Cancer (HNPCC) and the Roleof Japanese Criteria for HNPCC Jpn J Clin Oncol 26(5) 1996:351-355

3. Ziogas Fox EA .Cildea M, et al. Characterization of hereditary nonpolyposis colorectal cancer families froma population-based series of cases .J Natl Cancer Inst. 2000. 92:1517-1522

4 .Lynch HT. Hereditary nonpolyposis colorectal cancer. Cytogeneticand Cellgenetic. 1999. 86:130-141

5. 全国遗传性大肠癌协作组 中国人遗传性结直肠癌筛检标准的实施方案 中华肿瘤杂志,2004,26(3):191-192

6.袁瑛 曹文明 蔡善荣 等 中国人遗传性非息肉病性结直肠癌家系的临床表型分析 中华肿瘤杂志 2006,28(1):36-38

7. Behrens P,  Mathiak M,  Mangold E, et al. Stromal expression of invasion-promoting, matrix degrading proteases MMP-1 and -9 and the Ets1 transcription factor in HNPCC carcinomas and sporadic colorectal cancers. Int J Cancer 2003; 107:183-188.

8.顾国利,王石林,李捷雷,等.基质金属蛋白酶-7和组织抑制因子-2与遗传性非息肉病性大肠癌患者肿瘤侵袭转移关系的研究. 中华医学杂志2006; 86 (47):3367-3370.

9.顾国利,魏学明,王石林,等. 遗传性非息肉病性大肠癌组织E-cad,β-cat和MMP-7表达在侵袭转移中的作用. 世界华人消化杂志 2007;15(18):2031-2036.

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编辑: 袁小燕

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