结 果
2.1一般资料：三组在性别方面无显著差异，但在发病年龄、肿瘤部位、病理类型、肿瘤分期和预后方面差异显著。典型组和非典型组的发病年龄明显早于散发组；且典型组和非典型组的右半结肠癌、肠外恶性肿瘤、Dukes A期肿瘤和黏液腺癌的发生率明显高于散发组。虽然三组在3年生存率方面无显著差异，但典型组和非典型组的5年生存率明显高于散发组（典型组与非典型组的各生存率比较无显著差异），统计学差异显著。
2.2大肠外恶性肿瘤：典型组有8家系共发生15例大肠外恶性肿瘤，其中子宫内膜癌5例、胃癌4例、胰癌2例，小肠癌、膀胱癌、白血病各1例。非典型组有5家系共发生8例大肠外恶性肿瘤，其中肝癌2例、子宫内膜癌、胃癌、膀胱癌、脑胶质瘤、肺癌、错构瘤各1例。散发组发生2例大肠外恶性肿瘤：子宫内膜癌、肺错构瘤各1例。
讨 论
HNPCC的分子病理改变主要为MMR基因（hMSH2、hMLH1、hMSH6、hPSM1和hMLH3等）的杂合性缺失。MMR基因杂合性缺失后的重要表现型为微卫星不稳定性（MSI）。HNPCC在结直肠癌的比例目前报道差异很大，从1%-15%，国内报道多在2%-3%。差别大的原因主要是参照的标准不一致。我院收治患者占同期全部大肠癌患者的3.92%。本组病例显示典型HNPCC和非典型HNPCC均具有发病早,好发于右半结肠,黏液腺癌、多原发癌和大肠外恶性肿瘤多见,远期预后较好的特点，与文献报道基本一致[3,4]。值得注意的是：欧美家系中大肠外恶性肿瘤依次为子宫内膜癌、胃癌、小肠癌、肝胆管癌、肾盂输尿管癌、胰腺癌等，而国内和东亚国家胃癌的风险最大，这与所在国家的肿瘤谱相一致。本组典型组肠外肿瘤较多，非典型组略少，散发组最少，而典型组又以子宫内膜癌、胃癌较多。
Amsterdam标准Ⅱ是目前被广泛接受用以诊断HNPCC的临床标准，但该标准完全依靠临床病史进行诊断，客观性较弱；如果病史采集不完全，就可能漏诊。另外，该标准较严格，不太适合国内小家系情况。1991年提出的日本HNPCC诊断标准为：（1）结直肠癌患者的一级亲属中有2例（含2例）以上结直肠癌；（2）患者一级亲属中有一例结直肠癌，并且满足以下任一条：发病年龄小于50岁，右半结肠癌，同时（或异时）性结直肠癌，结直肠外HNPCC相关恶性肿瘤。和Amsterdam标准Ⅱ相比，日本标准将患者人数减少，不再强调连续两代发病，但仍然能反映出HNPCC的临床特征。2003年全国遗传性大肠癌协作组提出中国人HNPCC标准[5,6]，该标准降低了家系中大肠癌例数的要求，将胃癌和肝胆系统癌等6种大肠以外恶性肿瘤纳入诊断标准，反映了中国人群及肿瘤谱的特征,提高了家系收集的敏感性，既可体现HNPCC的临床特征，又适用于国内小家系逐年增多的现实，比日本标准更为具体合理。
HNPCC虽发病早、病理分化差、多原发癌多见，但其预后明显好于散发性大肠癌。分析原因在于HNPCC在获得诊断时侵袭弱、转移少[7]。本组HNPCC病例以Dukes A、B期为主，这也印证了该理论。众多因素参与肿瘤的侵袭转移过程，我们研究发现[8,9]:TGFβ/Smad、Wnt/β-catenin信息通路可能在HNPCC的生物学行为中扮演着重要的作用。MMR(主要是hMSH2、hMLH1)的突变在引起HNPCC发病的同时，也引起了下游基因TβRⅡ的突变失活；TβRⅡ蛋白掌握着TGFβ/Smad信息通路传导的关键环节。其突变失活将使HNPCC逃逸TGFβ1对早期肿瘤的抑制作用，这可能是HNPCC发病早、病理分化差、多原发癌多见的一个原因。同时，TGFβ/Smad和Wnt/β-cat两条信息通路之间也是相互联系的。TβRⅡ的突变失活也使TGFβ1降解细胞膜上E-cad与β-cat连接的能力下降。从而使HNPCC肿瘤细胞间的黏附力增加，并使浆表达β-cat的表达减弱，使其诱导Wnt/β-cat下游靶基因产物MMP-7表达的作用减弱。因为MMP-7、E-cad、β-cat都与肿瘤的侵袭转移密切相关，所以这可能是HNPCC侵袭弱、转移少、预后较好的一个原因。其间具体细节值得我们继续研究。
参 考 文 献
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5. 全国遗传性大肠癌协作组 中国人遗传性结直肠癌筛检标准的实施方案 中华肿瘤杂志，2004，26(3)：191－192
6．袁瑛 曹文明 蔡善荣 等 中国人遗传性非息肉病性结直肠癌家系的临床表型分析 中华肿瘤杂志 2006，28（1）：36－38
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8.顾国利,王石林,李捷雷,等.基质金属蛋白酶-7和组织抑制因子-2与遗传性非息肉病性大肠癌患者肿瘤侵袭转移关系的研究. 中华医学杂志2006; 86 (47):3367-3370.
9.顾国利,魏学明,王石林,等. 遗传性非息肉病性大肠癌组织E-cad,β-cat和MMP-7表达在侵袭转移中的作用. 世界华人消化杂志 2007;15(18):2031-2036.
