2018 年美国肝病学会（AASLD）制订了新的肝细胞癌（HCC）治疗指南。该指南侧重于临床，对医务人员关心的主要 10 个关键问题给出建议。本指南由一组 AASLD 专家与一个独立的研究小组合作，综合现有的证据，结合对文献系统的审查，先根据精确性、直观性、一致性和偏倚风险，将证据质量评定为高、中、低或极低，平衡了各种利害关系，患者的价值观和偏好，以及其他临床因素。同时考量该建议的可行性，在此基础上，编写生成推荐意见。
肝硬化患者是否应该接受 HCC 的相关监测？如果是，哪种监测方式最好？
推荐意见
（1）对肝硬化患者进行 HCC 监测，因其可提高总体生存率。（证据质量：中；推荐强度：强）
（2）每 6 个月进行超声（US）监测，甲胎蛋白（AFP）监测无严格要求。（证据质量：低；推荐强度：有条件）
（3）肝功能 Child-Pugh C 级肝硬化患者因预期生存率低，故建议非待移植的患者无须监测。（证据质量：低；推荐强度：有条件）
技术评论
（1）尚不能确定哪种监测方法可以更好地提高生存率，是单独应用 US，还是联合应用 US+AFP 检测。
（2）监测的最佳时间间隔为 4～8 个月。
（3）基于病因学或风险分层模型的新监测策略目前尚无推荐。
旧指南对慢性乙型肝炎合并肝硬化人群进行了总结，没有涉及慢性丙型肝炎或脂肪肝引起的肝硬化人群。监测 AFP 等生物标志物是否能提高生存率尚不确定。
肝硬化合并疑似 HCC 的成人患者是否应接受 CT 或 MRI 的诊断评估？
推荐意见
可采用 CT 或 MRI 诊断 HCC，两者诊断准确度相似。（证据质量：CT 比 MRI 低；推荐强度：强）
技术评论
（1）除考虑诊断准确性外，还需考虑医疗机构条件、医生技术能力、检查所耗时间、费用、安全性、患者个人因素等。
（2）MRI 相比 CT 的技术复杂性更高，如无专业知识，尚不推荐普遍采用 MRI 检查。
与其他大多数恶性肿瘤不同，HCC 的影像学诊断是较为可靠的，但对于使用哪种影像学诊断技术，尚没有达成共识。造影剂推荐使用钆基化合物：钆塞酸二钠。
肝硬化患者肝脏结节性质不确定时，采用活组织检查，或者反复影像学检查，还是多种影像学检查？
推荐意见
（1）对于性质不确定的肝脏结节可有多种选择：包括影像学检查追踪随访、使用其他造影剂或者替代影像学检查方法、活组织检查，但无法推荐哪种方法更优。（证据质量：极低；推荐强度：有条件）
（2）不推荐对于每一个未明确性质的肝脏结节进行常规活组织检查。（证据质量：极低；推荐强度：有条件）
技术评论
（1）通过活组织检查有可能得到及时诊断从而影响治疗决策，但有出血和肿瘤种植的风险。检查结果阴性有可能是未能取到代表性组织。
（2）据美国放射学会的肝脏影像学报告和数据系统（LI-RADS）、器官获取和移植网络（OPTN）以及之前的 AASLD 指南，对于直径 ≥ 1 cm 的 HCC 已经制订了严格的影像学标准。典型表现为动脉期显著增强，静脉期强化不及周边肝组织，延迟期持续消退。但＜1 cm 的病灶不适用。
AASLD 过去推荐 US 监测下的活组织检查，但活组织检查有各种局限性，不是符合所有病例的最佳策略。如何以最佳方式处理一个未明确性质的肝脏结节目前还存在争议。
Child-Pugh A 级肝硬化合并早期 HCC 患者（T1 或 T2 期）是否应接受切除或局部治疗（LRT）？
推荐意见
手术切除优于射频消融（RFA）。（证据质量：中；推荐强度：有条件）
技术评论
（1）尽管间接证据支持手术切除，但尚无手术切除对比其他类型 LRT 的直接对照研究。
（2）可切除性的定义在不同的研究或临床实践中并不一致，不仅考虑纯技术角度定义的可切除，还要考虑患者的相关因素。
（3）T1 和 T2 期 HCC 包括从＜1 cm 至 5 cm 的肿瘤，治疗效果取决于肿瘤大小、数目和位置。位置有利的较小（＜2.5 cm）单个肿瘤接受外科手术或消融治疗，可获得同样满意效果。肿瘤超过 2.5～3 cm、多发、邻近大血管或胆道可能导致有限的消融治疗选择。两叶或位于中心的多发肿瘤可能无法接受手术切除。
（4）对 RFA 和手术切除进行比较的随机试验主要在东亚患者中进行。尚不清楚东西方人群统计学差异对不同治疗转归的影响。
肝硬化是 HCC 的主要风险因素之一，如何选择合适的治疗措施不仅取决于肿瘤分期，还取决于肝脏储备功能和门静脉高压程度。除了外科手术切除外，可选择的治疗措施包括 RFA、微波、化疗及冷冻消融术。缺乏明确的、公认的手术切除标准限制了相关研究的数据分析正确性，导致在对可切除肿瘤手术方式的对比研究中，出现了有偏倚的分析和结论。
已切除或消融成功的肝硬化合并 HCC 患者是否应该接受辅助治疗？
推荐意见
不推荐常规进行辅助治疗。（证据质量：低；推荐强度：有条件）
技术评论
（1）实体肿瘤评价标准（mRECIST）是评估 HCC 患者放射治疗和 LRT 最常用的疗效标准。
（2）手术切除或消融后的复发风险与手术时肿瘤的特征有关，如大小、分化程度以及是否存在淋巴血管侵犯。
鉴于 HCC 的生物学特性，截至目前大多数被研究的辅助药物都不能在相关临床试验中证明其可以提高任何阶段 HCC 患者生存率。在评估的药物中，只有索拉非尼被证明能够提高晚期 HCC 患者的生存率，但在随机研究中其最终未表现对 HCC 化疗后疾病转归有所改善。
是否应对待移植和 T1 期 HCC 的肝硬化患者进行治疗或观察？
推荐意见
建议进行影像学检查随访。（证据质量：极低；推荐强度：有条件）
技术评论
（1）适用于那些已经被列入肝移植等待名单的患者，将来的分配政策修订可能会影响这一推荐意见。
（2）选择影像学随访观察，而不是选择治疗，取决于多种因素：患者偏好、移植等待时间、肿瘤生长速度、肝脏失代偿程度和 AFP 水平。
根据美国目前的肝脏分配政策，如果 T1 期病灶采取 LRT 后，进展到 T2 期可能性小，这样就无法增加此部分患者接受肝移植的优先级。
待肝移植中肝硬化合并 HCC 的 T2 期患者是否应该接受过渡性治疗？
推荐意见
（1）可进行过渡性治疗，以延缓疾病进展，避免等待过程中因病情进展而退出。（证据质量：极低；推荐强度：有条件）
（2）不推荐单一的治疗形式。（证据质量：极低；推荐强度：有条件）
技术评论
（1）过渡性治疗的定义为应用各种 LRT，如 TACE、钇 90 放疗、消融治疗或联合不同类型的 LRT（如 TACE+消融）。其目的是诱发肿瘤死亡和防止肿瘤进展至超出米兰标准。
（2）进行过渡性治疗时要考虑 LRT 导致的肝功能失代偿风险。
（3）2002 年 2 月以来，美国符合米兰标准的 HCC 患者采用 MELD 多点分配系统进行肝移植。虽然 T2 期患者仍能继续接受肝移植，但政策上的多项改变，再加之等待时间不断增加，均对减少肝移植的治疗产生影响。
（4）肝移植的实施可能因地理位置、器官获取方式的不同（活体肝或尸体肝）而有所不同。
（5）根据 MELD 进行分配，目前在世界范围内并无针对 HCC 具有额外优先级的 MELD 分配系统。
过渡性治疗主要目的是在等待肝移植的同时尽量减少 HCC 进展的风险。在等待肝移植的同时保持肿瘤不超过 T2 期是患者继续获得肝移植机会的唯一途径。
等待肝移植中超出米兰标准的肝硬化合并 HCC 的 T3 期患者是否需肿瘤降期至符合米兰标准再行肝移植？
推荐意见
超出米兰标准的肝硬化合并 HCC 的 T3 期患者需肿瘤降期至符合米兰标准，再考虑肝移植。（证据质量：极低；推荐强度：有条件）
技术评论
（1）以肿瘤降期为目的的靶向治疗尚无明确的数据。
（2）对于由 T3 期降期至 T2 期符合米兰标准的患者，或者 T3 期患者，MELD 评分可作为评价系统，且在未来可能会修订器官分配政策。
（3）肿瘤降期治疗后，没有标准的和一致同意的最佳肝移植时期。
（4）尽管一些研究将降期定义为影像学检查显示肿瘤完全消失，但许多研究则定义为肿瘤负荷降到符合米兰标准。也有研究采用组织病理学来说明肿瘤降期成功，但这对患者选择没有帮助。
肿瘤降期的定义是通过 LRT 将肿瘤负荷降至一定标准，最常用的仍然是米兰标准。此外，一些学者还建议除肿瘤大小和数量外，还应在肿瘤降期成功的标准中加入肿瘤标志物。
不适合手术切除或肝移植的肝硬化合并 HCC 患者（T2 或 T3 期，无血管侵犯），应行 TACE、TARE 还是体外放疗？
推荐意见
（1）局部治疗优于不治疗。（证据质量：TACE，中；肝动脉栓塞，极低；TARE，极低；体外照射，极低；推荐强度：强）
（2）不推荐哪种 LRT 方法更优。（证据质量：极低；推荐强度：有条件）
技术评论
（1）肝功能评分 Child-Pugh A 级和经过筛选的 B 级患者采用 LRT 是有数据支持的，但是 Child-Pugh C 级或者一般状况差的患者尚无足够证据，需要权衡利弊。
（2）目前 TARE 和体外放射治疗的结果令人鼓舞，但不足以提出建议推荐。
（3）RFA 是用于无法切除的 T2 期 HCC 患者的另外一种治疗策略，但要视肿瘤大小、部位和数目而定。
无论是作为肝移植前的过渡性治疗，还是作为一种延长不适合手术切除、不能进行肝移植的 HCC 患者生存期的推荐治疗方法，TACE 和肝动脉栓塞都被广泛应用。近年来，随着技术进步，治疗精确度提升，体外放射治疗和 TARE 也被用于 HCC 的治疗。
Child-Pugh A/B 级肝硬化合并晚期 HCC 患者 ［伴大血管侵犯和（或）远处转移］ 应行全身治疗或 LRT，还是不治疗？
推荐意见
对于 Child-Pugh A 级或优选的 Child-Pugh B 级合并晚期 HCC 患者 ［伴大血管侵犯和（或）远处转移］，全身治疗优于无治疗。（证据质量：中；推荐强度：强）
技术评论
（1）因为没有足够的证据说明利益与损害之间的平衡关系，所以尚不能推荐全身治疗优于 LRT。
（2）进展期 HCC 较为特殊，其治疗选择根据大血管侵犯和（或）肿瘤转移、肝硬化的程度以及患者体能状态，治疗类型的选择有所变化。当患者体能状态极差和（或）晚期肝硬化时，不予治疗可能为最佳选择。
（3）根据现有的证据，尚不能确定 LRT 为治疗首选类型。
（4）大多数参与研究的肝硬化患者为 Child-Pugh A 级，但在混合性研究里包含部分 Child-Pugh B 级。
到目前为止，无论采用哪种治疗策略，晚期 HCC 预后仍然很差。其预后和治疗方式的选择通常取决于血管浸润和（或）肿瘤转移、潜在的肝硬化严重程度以及患者的一般状况。对于肿瘤转移，尤其是已经肝外转移的患者，并发大血管浸润通常会导致肿瘤的快速发展和疾病相关症状，这部分患者接受 LRT，但并没有支持常规使用这些治疗方式的证据。
引证本文：张宏, 张浩, 刘丽, 等. 《2018 年美国肝病学会肝细胞癌治疗指南》摘译 ［J］. 临床肝胆病杂志, 2018, 34(4): 743-748.
编辑｜安佳蔷
文章转载授权及合作事宜请联系微信「panda_wqy」
扫描下方二维码关注「丁香智汇」，阅读更多精彩文章！
