抗胃酸药物的不良反应如何防治?

2017-09-21 17:30 来源:丁香园 作者:陈泉峰
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众多的抗溃疡药物我们可以将其大致归纳三类:抗胃酸药物、增强黏膜防御力药物、抗幽门螺杆菌药物。下面我们就先详解一下这些年用过的抗胃酸药物,希望对各位同仁有所帮助。

本期问答:抗胃酸药物的不良反应如何防治?

  • 临床上常用的抗胃酸药物有哪些?

  • 碳酸氢钠如果大剂量反复服用会出现何种不良反应?哪类患者应慎用?

  • 使用口服片剂抗酸剂时有哪些注意事项?

  • 常用 H2 受体阻断剂有哪些?各自产生的不良反应有哪些?应如何避免?

参考答案

1. 碱性抗酸药

按其效应分为:①吸收性抗酸药,如碳酸氢钠。②非吸收性抗酸药,如碳酸钙、氧化镁、氢氧化铝、三硅酸镁。常用的碱性抗酸药如下:

(1)碳酸氢钠:口服后与盐酸起中和反应,产生氯化钠、水和二氧化碳。在胃内发挥中和胃酸作用的时间较短,若要保持较高的胃液 pH 值,必须反复多次服用,使患者感到很不方便。1 g 碳酸氢钠含有相当于 0.7 g 食盐的钠,如果大剂量反复服用,容易引起钠潴留和碱中毒,因此,此药不宜长期服用,特别是心、肾功能减退者更须谨慎。

(2)碳酸钙:碳酸钙的抗酸效果与碳酸氢钠相似,也是一种中和作用较强而快的抗酸剂。服用碳酸钙过量可以引起高血钙症,有肾功能障碍者对此更须警惕。已知钙离子具有刺激 G 细胞分泌胃泌素的作用。口服碳酸钙后,因血钙增高而使胃泌素分泌量增多,后者刺激胃壁细胞分泌胃酸,因此,口服碳酸钙有引起胃酸分泌的反跳现象,目前临床上已不用此药。

(3)氢氧化铝:复方氢氧化铝片及氢氧化铝凝胶是一种弱碱,其中和胃酸的作用并不太强。氢氧化铝不溶于水,所以口服后容易引起便秘。

(4)氢氧化镁:氢氧化镁不溶于水,但能溶于酸性胃液中。其中和胃酸的作用比氢氧化铝强,有肾功能障碍的患者口服过量的氢氧化镁时,须警惕高镁血症的危险性。

需要说明的是上述碱性抗酸药常规剂量口服 1 次抗酸剂的作用时间通常只有 1.5~2 小时,因此须进餐后 3 小时再服 1 次抗酸剂以维持胃液 pH 较高的水平。人体昼夜均在持续分泌胃酸,而且夜间胃酸分泌量常比白天为高,睡前加服 1 次抗酸剂有利于中和夜间分泌的胃酸。故抗酸剂的服用方法以每次餐后 1 小时和 3 小时及睡前各服 1 次,一日共服 7 次为宜,抗酸治疗的时间不应少于 3 个月。

口服片剂抗酸剂时,应先将药片磨碎或嚼碎后饮水送服,不宜整片吞服,不宜空腹服用。以足量的抗酸剂治疗后,多数患者的上腹痛症状可以很快减轻或消失,在缓解症状方面有比较好的效果,但抗酸剂不能加速溃疡的愈合,预防溃疡复发的效果亦不能令人满意,要促使溃疡愈合则必须大剂量多次服用方能奏效。

然而,每日多次服药不但对病人甚为不便,而且长时期服用大剂量的抗酸剂也会出现一定的副作用。所以,目前很少单一地应用抗酸剂来治疗溃疡病,通常在使用其它抗溃疡药物时,为了加强止痛作用而以抗酸剂作为一种辅助药物。

2. 抑制胃酸药

(1)H2 受体阻断剂

竞争性拮抗 H2 受体,能抑制组胺、五肽胃泌素、M 胆碱受体激动剂所引起的胃酸分泌。能明显抑制基础胃酸及食物和其他因素所引起的夜间胃酸分泌。常用 H2 受体阻断剂:西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、尼沙替丁、罗沙替丁。

H2 受体阻断剂容易被小肠吸收,食物对 H2 受体阻断剂在肠道的吸收无显著影响。但同时服用碱性抗酸药时,则会使 10%~20% 的 H2 受体阻断受到抑制,不能从肠道被吸收。

各种 H2 受体阻断剂吸收到体内后,分布在包括脑脊液在内的大部分组织中。这类药物也可以通过胎盘和从乳汁中分泌出体外。当肝功能衰竭时,西咪替丁在脑脊液中的含量增多,使中枢神经系统副作用的危险性增大。

口服西咪替丁、雷尼替丁或法莫替丁后,大约有 30%~60% 的生物利用度经肝内代谢而消失,肝脏对尼沙替丁的影响很小。西咪替丁和雷尼替丁对肌酐从肾小管的分泌有竞争作用,所以,患者接受这两种药物治疗时,血清肌酐水平可有轻度升高。

由于 H2 受体阻断剂主要从肾脏排泄,肾功能显著损害病人使用的剂量应当减小 30%~50%。在腹膜透析或血液透析时,H2 受体阻断被清除的量不多,因此,剂量不需调整。老年人由于肾脏功能下降,因而年龄超过 75 岁的老年患者所服用的剂量应该适当减小。

H2 受体阻断剂治疗溃疡病的用法

传统用法主张为每天分次口服,如西咪替丁 200 mg,白天早、中、晚各 1 次,夜间睡前再服 400 mg;雷尼替丁 150 mg,早、晚各 1 次;法莫替丁 20 mg,早、晚各 1 次。近年来,临床主张睡前只服 1 次,剂量:西咪替丁 800 mg,雷尼替丁 300 mg,法莫替丁 40 mg,尼沙替丁 40 mg。

因为人昼夜间的胃酸排出量有较大的波动,一般上午 5~11 时最低,午夜最高。夜间胃酸分泌过多可能对消化性溃疡的发病有重要意义,如果将患者的夜间胃酸给予有效的抑制,则能更好地达到促使溃疡愈合的效应,而且给患者带来较大的方便。

H2 受体阻断剂可能的不良反应有白细胞减少、血清转氨酶升高、男性性功能障碍和乳房增大,以及神经精神症状如困倦、迟钝、定向障碍、幻觉或躁动等。西咪替丁能抑制肝内的 P450 细胞色素氧化酶活性,可降低有些药物在肝内的分解代谢,延长这些药物的作用时间,如苯妥英钠、氯氮平、地西泮、普萘洛尔、华法林等。雷尼替丁对药物在肝内代谢的干扰作用比西咪替丁为小,尼沙替丁和法莫替丁则几乎没有这种作用。

(2)质子泵抑制剂

目前临床上使用的质子泵抑制剂有五种:奥美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、雷贝拉唑、和埃索美拉唑。

①奥美拉唑

奥美拉唑治疗溃疡病的常用剂量为 20 mg,每天 1 次。治疗十二指肠溃疡的疗程一般为 4~6 周,胃溃疡的疗程为 6~8 周。奥美拉唑短期治疗中无明显副作用。

由于奥美拉唑对胃酸分泌的抑制作用很强,长期服用时,使患者持续处于低胃酸状态,对于这类患者应长期观察,定期复查胃镜。奥美拉唑对 P450 氧化酶有抑制作用,可以干扰苯妥英钠、华法林、氯氮平、茶碱等药物在肝内的代谢,延长在体内的潴留时间。

②兰索拉唑

兰索拉唑的药理作用与奥美拉唑基本相同。常用剂量为 30 mg,每天 1 次。治疗十二指肠溃疡的疗程一般为 4~6 周,胃溃疡的疗程为 6~8 周。根据现有的资料,短期服用兰索拉唑后的不良反应少,主要有:头痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐、头晕等。

③泮托拉唑

每日口服泮托拉唑 40 mg,疗程与其它 PPI 相同,对胃溃疡和十二指肠溃疡均有很好的疗效,与奥美拉唑相仿。据已有资料报导,泮托拉唑短期治疗中的不良反应很少。泮托拉唑对肝细胞微粒体的 P450 氧化酶活性无明显影响,因此对华法林、地西泮、茶碱、地高辛等在肝内分解代谢的药物没有明显干扰。

④雷贝拉唑

雷贝拉唑每日口服 10 mg,或根据情况每日 20 mg,疗程与其它 PPI 相同。不良反应有:休克、全细胞减少、肝功能不良和其它过敏、头痛等。雷贝拉唑通过细胞色素 P450 代谢,但在健康人体内雷贝拉唑与华法林、地西泮、茶碱、地高辛等在肝内分解代谢的药物没有明显相互影响。

⑤埃索美拉唑

埃索美拉唑每日口服 20 mg,或根据情况每日 40 mg,疗程与其它 PPI 相同。不良反应:不可逆性外周水肿、神经头痛、头昏、内分泌/代谢血清胃泌素增高等。受胃酸影响的药物(如酮康唑、伊曲康唑、铁盐等),本药可使该类药吸收减少。

埃索美拉唑抑制 CYP2C19,因此,当埃索美拉唑与经 CYP2C19 代谢的药物(如地西泮、西酞普兰、丙米嗪、氯米帕明、苯妥英等)合用时,本药可使上述药血药浓度升高,上述药可能需减量。本药与 CYP3A4 抑制剂克拉霉素合用,可使本药 AUC 加倍,但剂量无需调整。

质子泵抑制剂是目前最强而且时间长的抑酸药物。口服奥美拉唑 20 mg,连续 7 天后,基础胃酸排出量和最大胃酸排出量分别被抑制 83.6% 和 83.6%,基础胃液 pH 由服药前的平均 1.4 上升到 6.3。其它四种质子泵抑制剂的抑酸作用相似,且加大剂量与抑酸作用成正比。抑制胃酸能力,按单次剂量依次为雷贝拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑、奥美拉唑。

奥美拉唑遇酸后容易转化成磺胺化合物,因此临床应用的奥美拉唑制剂肠溶胶囊,只有在 pH 为 6 以上的环境下才能将胶囊内的奥美拉唑释放出来。奥美拉唑与食物同时服用时,此药被吸收的速度明显减慢,因此,奥美拉唑宜空腹时服用。其它四种质子泵抑制剂均有上述情况。

对于长期和大剂量服用者,还是要注意其可能出现的不良反应,据报道近年来发现长期不规律服用可能出现的不良反应包括:增加骨折、低镁血症风险;服用某些 PPI 会降低氯吡格雷的疗效;可能增加感染机会及导致铁和维生素 B12 缺乏引起缺铁性贫血和维生素 B12 缺乏症。所以,临床医生在给予患者 PPI 治疗时,要衡量药物的有效性和风险,谨慎用药。

(3)其他抑制胃酸药物

①M 胆碱受体阻断药

断胃壁细胞上的 M1 胆碱受体,抑制胃酸分泌,阻断 ACH 对胃黏膜中的嗜铬细胞、G 细胞上的 M1 受体的激动作用,减少组胺和胃泌素的释放,间接减少胃酸的分泌。尚有胃肠道解痉作用。常用的药物有

  • 阿托品:治疗剂量下抗酸作用弱,不良反应多, 临床已不再应用于溃疡病的治疗;

  • 哌仑西平和替仑西平:哌仑西平阻断 M1M2 受体,一般治疗剂量时,仅能抑制胃酸分泌,而很少有其它抗胆碱药物对瞳孔、胃肠平滑肌,心脏、唾液腺和膀胱肌等的副作用,剂量增加则可抑制唾液分泌,只有大剂量才能抑制胃肠平滑肌和引起心动过速。

    替仑西平是新的选择性抗胆碱药,正开发治疗消化性溃疡,与其它传统抗胆碱药相比,本品优先作用于 M1 受体,且较哌仑西平作用强,作用持续时间长,生物利用度高,不良反应少而轻。

②胃泌素受体阻断药

丙谷胺,结构与胃泌素相似,竞争性阻断胃泌素受体,抑制胃酸分泌,并可以促进胃黏液合成,增强胃黏膜的胃黏液 HCO3-盐屏障。但其抑酸作用弱,临床疗效尚难肯定,现已少用。

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编辑: 刘登

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