质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）常用于急、慢性消化系统疾病的治疗，目前一般推荐症状严重的患者根据疾病的反复情况进行按需维持治疗或长期维持治疗。
美国胃肠病学会（AGA）认为 PPI 在治疗胃食管反流病（GERD）、Barrett’s 食管炎和预防非甾体类抗炎药（NSAIDs）引起的溃疡相关出血时，长期使用可获益。对于复杂的胃食管反流病，PPI 的长期维持治疗可预防食管炎复发和食管狭窄发生。[1]
然而任何药物长期使用时，药物安全性都是一个棘手的问题。特别是胃食管反流病患者维持性抑酸治疗。目前关于长期使用 PPI 可能出现的潜在风险主要有 3 个：
1. 长期胃酸过少
作为强效抑酸药，PPI 可以降低氢离子浓度，减少胃酸分泌，使胃内 PH 长期处在 6～7 的水平，胃酸的非特异性杀菌能力被消除，胃内环境的明显改变。而失去胃酸屏障将导致胃内细菌定植和肠道菌群过度生长，增加感染的风险。
目前对感染的关注主要集中在胃肠道和呼吸道两个方面，2012 年美国 FDA 还发布了 PPI 的使用可能会增加难辨梭状芽孢杆菌相关性腹泻风险的预警。并且，在低胃酸情况下，肠道中未被吸收的营养物质，尤其是蛋白质类将增加，这些物质进入肠道将促进某些细菌的生长、改变菌群结构。
因胃酸有帮助蛋白质消化，促进钙、铁、维生素 B12 吸收的作用，故胃内长期处于低酸环境，理论上可造成食物的消化、吸收不良，增加骨质疏松、骨折的风险，及铁和维生素 B12 的缺乏等。
2. 高胃泌素血症
胃酸和胃泌素存在明显的负反馈关系，任何抑酸药或疾病导致的低或无胃酸状态均会引起血清胃泌素浓度的反应性升高 [2]，长期应用 PPI 的患者也不例外。胃泌素控制胃肠道干细胞的分化，还对肠嗜铬样细胞、壁细胞以及胰腺、结肠内一些类型的上皮细胞具有促生长作用，因此，高胃泌素血症是否会导致这些细胞增生、甚至癌变，一直以来备受关注。
虽然有研究发现接受奥美拉唑治疗长达 11 年的患者出现一些嗜银细胞增生，但并未观察到异型增生或肿瘤性改变 [3]。
而关于其他可能与高胃泌素血症相关的理论上的风险（如结肠癌），临床意义也尚未确定。有观点认为，长期使用 PPI 的患者其结肠癌风险未增加 [4]。目前多数研究认为长期抑制胃酸后出现的胃泌素升高、胃内肠嗜铬样细胞增殖是一种良性的生理反应，尚没有确凿证据提示长期应用 PPI 引起的高胃泌素血症会增加肿瘤的风险 [5]。
3. PPI 与萎缩性胃炎
有研究认为 [6]：Hp 感染的胃食管反流病患者，长期使用 PPI 会增加罹患萎缩性胃炎的风险。Eissele [7] 等进一步研究发现只有当 H.pylor 存在时，长期使用 PPI 才会引起慢性炎症和萎缩的加剧，而 H.pylor 阴性患者中未观察到此效应。
Meuwissen [8] 等对这一观点表示了支持，他们认为当 PPI 用于治疗幽门螺杆菌（H.pylori）阳性的慢性胃炎时，其抑酸作用使得胃体部和胃小凹附近的 pH 上升，营造更适合 H.pylori 生存的局部微环境，导致 H.pylori 从胃窦向胃体迁移并更进一步侵入胃小凹深处。H.pylori 的深入侵袭使得它接触更多胃黏膜细胞，加重炎症反应，从而加快萎缩性胃炎发展的进程。
AGA 和 ACG/FDA 推荐长期服用 PPI 的情况
临床医师应关注 PPI 长期使用可能带来的问题，评价患者的风险及受益，选择合适的剂量和疗程，避免药物滥用。下表是 AGA 和 ACG/FDA 推荐长期服用 PPI 的情况。
表 1 AGA 和 ACG/FDA 推荐长期服用 PPI 的情况
注：ACG：美国胃肠病学院；AGA：美国胃肠病学会；FDA：美国食品药品监督管理局
PPI 抑酸作用持久、强大，但在长期使用时仍应注意其不良反应的发生，加强对药品的了解，实时更新自己的知识储备，并积极与患者沟通，提高用药依从性，使药品得到更合理的应用。
参考文献：
[1] Freedberg DE. The Risks and Benefits of Long-term Use of Proton Pump Inhibitors: Expert Review and Best Practice Advice From the American Gastroenterological Association.[J]. Gastroenterology, 2017, 4(152): 706-715.
[2] Pounder R,Smith J. Drug-induced changes of plasma gastrin concentration. Gastroenterol Clin North Am,1990,19:141-153.
[3] Klinkenberg-Knol EC,Nelis F,Dent J,et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Gastroenterology 2000; 118:661.
[4] van Soest EM,van Rossum LG,Dieleman JP,et al. Proton pump inhibitors and the risk of colorectal cancer.Am J Gastroenterol 2008;103:966.
[5] RobinsonM. Review article:current perspectives on hypergastrinaemia and enterochromaffin-like-cell hyperplasia[J]. Aliment Pharmacol Ther,1999,13Suppl 5:5–10.
[6] KuipersEJ,LundellL,Klinkenberg–KnolEC,et al. Atrophic gastritis and Helicobacter pylori infection in patients with reflux esophagitis treated with omeprazole or fundoplication[J]. N Engl J Med,1996, 334: 1018-1022.
[7] Eissele R,Brunner G,Simon B,et a1.Gastric mucosa during treatment with lansoprazole:Helicobacter pylori is a risk factor for a argyrophil-cell hyperplasia.Gastroenterology,1997,112:707-717.
[8] Meuwissen SGM.Craanen ME,Kuipers EJ.Review：Gastric mucosal morphological consequences of acid suppression：a balanced view.Best pract Res Clin Gastroenterol,2001,15:497-510.
