PPI 治疗的并发症是否真的那么严重？

近来，与质子泵抑制剂（PPI）相关的安全问题引起了广泛的媒体关注。胃肠病学家经常被问及对特定患者的 PPI 治疗是否合适。此外，一些病人可能因为安全问题而突然或不适当地停止了 PPI 治疗。面对如此广泛的潜在严重不良后果（图 1），开处方者需要客观地评估证据，以判断所有报道的关联是否具有因果关系。

图 1  PPI 长期使用可能出现的不良反应报道

为此，来自美国范德比尔特大学医学中心的 Vaezi 教授等人回顾了许多关于 PPI 治疗的不良后果报道，对相关研究成果进行了综述，根据希尔标准（表 1）对他们进行了评估。研究表明，大多数的流行病学研究都只表明了一些关联，而对因果关系的推断错误。相关文章发表于近期的 Gastroenterology 上。

假警报与希尔标准

目前有关 PPI 长期使用与不良结果关联的证据主要是基于观察性研究。这样的流行病学研究经常会引发「假警报」，甚至可能导致不适当的药物停用。而且，PPI 的长期使用与各种结果之间的联系也使得人们质疑对非批准适应症的过度使用。「对于真正需要长期 PPI 治疗的病人该怎么办?」，这个问题只有通过对数据的深思熟虑的审查才能解决，而这些数据可能有助于建立真正的因果关系。

表 1     希尔标准

关联强度

评估关联的强度在因果评价中是至关重要的，这可以说是评估观测研究数据的最重要标准。大多数不良结果都是多因素的，因此关于 PPI 治疗和不良结果的报告关系在绝对标度上的关系是相当有限的。一般而言，额外因素对结果产生的影响比弱关联更为明显。

然而，因果关联的可能性不一定随着关联的强度而增加，一个强大的关联也可能是由于强大的混淆导致的。有研究表明，对 PPI 的联合使用有较大影响的研究，实际上应该引起对研究结果有效性的怀疑。此外，较弱的关联也并不能排除因果关系，只是这部分比例相对较低。

一致性

有一些与 PPI 相关的并发症没有得到一致性证明。例如，在报道的与长期使用 PPI 相关的不良事件中，可能增加骨折的风险引起了广泛关注。一项包括了 10 个研究的荟萃分析报告了与 PPI 使用相关髋关节骨折的合并 OR 值为 1.25，但其中 6 项研究表明两者有关联（OR 值均小于 2），另 4 项否定了相关性。多数队列研究否定相关性，而多数病例对照研究支持相关性，但均为低 OR 值。

类似的研究结果也出现在 PPI 和社区获得性肺炎（CAP）及肝硬化患者自发性腹膜炎之间相关性的研究中。而有一项对一万多名患者进行的荟萃分析报告显示，PPI 和肠道细菌感染之间可能存在关联，该项研究的合并 OR 值为 3.33，这在生物学上是有意义的。

然而，对于一致性有一些重要的警告。首先，如果研究使用不同的设计和病人群体，研究的一致性会更大，并且仍然得出相同的结论。相反，如果所有的研究都采用同样的方法，就可能一直重复同样的偏差。

特异性

特异性准则的效用有限，因为许多条件都是多因素的病因。例如，髋部骨折有许多可能的病因或易感因素，而 PPI 和髋部骨折风险之间的关联可能仅仅是混淆的结果。有研究表明，只有那些有其他骨折危险因素的人，在 PPI 使用者中骨折发生率的增加是明显的。

低镁血症和横纹肌溶解都与 PPI 有关。在不同的病例报告和观察性研究中，有一些更可靠的易感性因素已经明显，如利尿剂的使用、一些有低镁血症的患者的遗传因素和使用他汀类药物的横纹肌溶解患者。而另外一些与 PPIs 有关的不良事件在本质上是特殊的，例如急性间质性肾炎 (AIN) 和亚急性皮红斑狼疮。

时间性

大多数关于 PPI 安全问题的发布报告都是病例对照研究，队列研究和 RCTs 数量少得多。对于大多数潜在的不利影响，在 PPI 暴露与结果之间有一个长期的诱导期。在此，有两个重要的问题值得考虑。

第一种是原发性偏差，当药物用于治疗早期症状时，出现药物与结果有因果关系的症状。从概念上讲，它类似于逆转因果关系。这一偏差可能出现在关于 PPI 治疗和 CAP 的研究中。Sarkar 等人在英国一个通用实践数据库中进行的一项研究证明使用 PPI 与 CAP 风险的增加并没有明显的相关性。     

第二种与时间延迟有关，即 PPI 治疗的预期效果与潜在不良影响的风险之间的时间差。Sarkar 等人使用 PPI 处方的日期作为 PPI 起始日期的替代品。基于现有的药效证据，PPIs 的酸性抑制效应通常需要 2 天以上才能达到最大值。而对 CAP 的临床诊断可以推迟到症状出现几天后。因此，这些差异引起了严重的怀疑。

生物梯度

梯度效应是指在暴露与结果之间存在与剂量或时间相关的单调应答关系。在 PPI 安全问题的研究中，梯度效应并不一致。

例如，关于 PPI 治疗与骨折风险之间的联系，在以剂量评估效果的 5 项研究报告中，有 4 项显示高剂量的 PPI 治疗会产生更强的效应，但其程度有很大差异。而在 9 项报告了疗程影响的研究中，只有 4 个研究发现了持续性反应效应。有研究发现，使用 PPI 和骨折风险之间既不存在剂量反应，也不存在持续性应答效应。

这里有几个关于梯度效果的重要说明。首先，大多数数据来源不是终身的数据库，无法在病人资料进入数据库前找到 PPI 使用的情况。因此，在 PPI 治疗期间，可能会出现各种类型的错误分类，使对持续应答分析的解释复杂化。其次，一些因果联系可能具有阈值效应，而不是单调趋势。第三，增加暴露率的单调趋势并不一定是因果关系。事实上，它可能是由于一个混淆因素，表明它与不良反应的关系有生物梯度。

合理性和实验

对于任何提出的关联，生物学上看似合理的解释为可能的关联性提供了一个合理的理论依据。针对长期 PPI 治疗的不良结果所提出的最主要的生物学解释一般都是基于胃酸抑制或这些制剂的特殊效应，如抑酸导致维生素 B₁₂、钙的吸收障碍，CYP3A4 酶活性抑制、肠道微生态改变等。

有各种研究证明，PPI 治疗可导致全身各脏器系统的不良反应。但许多是基于仅通过动物模型或组织培养而获得的数据，如急性和慢性肾病、痴呆、骨折和骨质疏松症、心肌梗死、肠道的难辨梭状芽胞杆菌感染和显微结肠炎、肺炎、肌病、贫血、肝性脑病及胃底腺息肉。

相干性

流行病学和实验室发现之间的相关性一直难以证实。例如，PPI 和髋部骨折之间可能的关联被归结为骨质疏松症。人们仍然普遍认为 PPI 可引起骨质疏松症。假定机制是这样的：因为 PPI 减少了胃酸，这可能导致膳食钙的吸收减少。长期的负钙平衡会促进骨量减少、骨质疏松和骨折。

然而，证据并不支持这一说法。回顾性及前瞻性研究均表明，在长期服用 PPI 的女性中，骨矿物密度均无明显减少。

类比

有相关的例子可以应用类比准则。有荟萃分析显示肠道细菌感染与使用 H₂RA 之间的相关性比较弱（OR 2.03），而与使用 PPI（OR 3.33）的相关性则较强。这在生物学上是有意义的，可以被认为是胃酸抑制与肠道细菌感染风险之间的「剂量反应」关系的间接证据。

由于酸抑制是一种主要的机制，介导了许多与 PPI 有关的不良反应，因此可以与其他胃酸减少有关的情况进行类比。恶性贫血患者比使用 PPI 治疗的患者胃酸缺乏更明显，而且持续时间更长。有报道恶性贫血者髋部骨折、CAP 发生较高，但结直肠癌、胰腺癌的发生并不增加。迷走神经干切断术产生的胃内酸度减少类似于常规剂量 PPI 的作用，但并无类似 PPI 长期使用的副作用。

残余混杂

尽管这不是希尔标准之一，但混杂无疑是最重要的无关因素，可以很好地解释 PPI 治疗和不良结果之间的许多假定联系。在使用 PPI 的人群中，其总体健康状况比非使用者更糟糕，而健康状况较差的病人则更有可能出现不良的临床结果，因此健康状况可能会混淆 PPI 治疗与不良后果之间的联系。

除了描述性病例报告和病例系列罕见、特殊的反应，几乎所有关于 PPI 安全问题的研究都采取了一些措施来解释这一混杂效应。匹配和统计调整则是在大多数非随机研究中用于控制这种效应的策略。这些研究几乎无一例外地依赖于医疗记录或索赔数据中的诊断代码来衡量共病。但这种方法往往不能考虑到共病的严重性，可能会导致残余混杂。

未来研究的方法指导

在过去的几年里，已有了更多的与 PPI 相关的不良影响的研究。尽管数量较大，但对这些流行病学关联性的可能生物学原理的理解进展却甚微，并且很难根据现有的数据制定出 PPI 处方实践指南。为了解决这些问题，在这方面的研究中有两点需要改变。

首先，我们需要改变我们的研究工作重点，从简单地重复流行病学关联性研究，转移到荟萃分析中去，以揭示与 PPI 治疗和可能的不良后果相关的基本生物学机制。

除了研究重点的转变，未来研究的设计也应该优化，以提高其在确定因果推论方面的有效性。 观察性研究的设计可以通过多种方式提高，以减少混淆和偏差的影响。未来的系统评价和荟萃分析也应该依据偏差或混淆的存在来评估个体研究的可信度，并寻找中间研究的异质性，而不是简单地计算汇总估计。

结论

尽管最近一些有份量的研究报告提出了 PPI 长期使用不良反应的警告，但很少有报道去试图平衡 PPI 所产生的效益与所谓的风险。甚至有许多研究报告指出，很多病人接受了不必要的治疗或者过高剂量的治疗。

因此，我们希望从更多的客观研究及临床实践中去寻求一个有效的解决方法。不能因 PPI 可能造成的不良后果而阻止它的合理使用，对 PPI 治疗有明确指征的患者可接受最低有效剂量的治疗甚至终生治疗。