结直肠癌精准医疗之个体化用药

2017-03-14 20:55 来源:丁香园
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目前结直肠癌(colorectal cancer, CRC)患者术后的 5 年生存率只有约 55%,仍有一半左右的患者会出现局部复发和远处转移。药物治疗作为转移性结直肠癌的主要治疗手段显著延长了患者的生存,改善了患者的生活质量,也为更多无法手术的肝转移或肺转移患者提供了手术根治的机会。

最初复发转移性结直肠癌患者接受最佳支持治疗中位生存时间约为 4-6 个月,20 世纪 70-80 年代氟尿嘧啶(5-Fu)的应用使患者的中位生存时间(OS)延长至 11~12 个月,20 世纪 90 年代以后,随着伊立替康和奥沙利铂这两种化疗药物的出现,复发转移性结直肠癌患者的中位生存时间已经达到 20 个月。21 世纪以来,靶向治疗药物,如康血管内皮生长因子(VEGF)的人源化单克隆抗体(贝伐珠单抗)和抗表皮生长因子受体(EGFR)单克隆抗体(人鼠嵌合性单抗西妥昔单抗和全人源化单抗帕尼单抗)的临床应用,已使复发转移性结直肠癌患者的 OS 超过 2 年。

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结直肠癌精准医疗之靶向药物

靶向治疗药物丰富和发展了晚期结直肠癌患者以化疗为主的综合治疗模式。目前已批准应用于结直肠癌的靶向治疗药物,包括以 EGFR 信号传导通路为靶点和以 VEGF 为靶点的两类药物,包括贝伐珠单抗和西妥昔单抗、帕尼单抗等。

FDA 批准的结直肠癌靶向药物及分子标志物

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EGFR 及其信号通路基因:研究发现 EGFR 信号通路在结直肠癌形成中具有重要作用,70% 以上的结直肠癌患者存在 EGFR 过表达。西妥昔单抗和帕尼单抗与 EGFR 有较强的亲和力,干扰肿瘤生长、侵袭和转移以及细胞修复和血管生成。目前该药已批准应用于复发转移性结直肠癌的治疗,并成功寻找到 KRAS 基因状态可以作为其疗效预测指标,指导临床用药。

对 EGFR 单抗可能具有疗效预测作用的分子指标

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NCCN 指南以及我国卫生部颁发的《结直肠癌诊疗规范(2010 版)》推荐:应用西妥昔单抗治疗前应常规检测 KRAS 基因状态,单一 KRAS 基因检测可剔除约 40% 对该药无效的 KRAS 基因突变的患者。KRAS 基因检测费在 1 000 元以内,而靶向药物的花费接近 10 万。然而,在很多医院还没开展此项基因测定,如果仅凭患者经济状况作决定,可能最终会导致过度治疗或无效治疗,耽误患者宝贵的治疗时机。

除了 KRAS 基因,联合检测患者 EGFR 信号传导通路下游的其他基因,包括 BRAF、NRAS、PI3KCA 等基因突变对于进一步提高抗 EGFR 单抗疗效也有一定的预测作用。

结直肠癌精准医疗之化疗药物

目前传统的抗细胞毒药物仍然是结直肠癌全身治疗的主要选择,获得最大疗效的同时需要尽量避免不良治疗反应的发生是肿瘤药物治疗的理想模式。

有一句非常著名的话是这样说的「一切抛开剂量谈毒性的行为都是耍流氓」。对于以毒为药的化疗药物,毒和药在剂量上,那可谓是一线之隔。在没有基因检测的时候,用量可谓是穿衣服的均码号,做生产的流水线,照方抓药不看人。这样的化疗治疗方案,也难怪癌症患者闻之色变。

结直肠癌化疗药物及分子标志物                                                         

药物

分子标志物

氟尿嘧啶

TS、DPD、TP、MSI、MTHFR

伊立替康

UGT、MSI、ABCB1、UGT1A1、TOPO1

奥沙利铂

ERCC1、GSTP1、XPD、转运基因


于 1996 年被 FDA 批准上市,应用于晚期结直肠癌、肺癌等恶性肿瘤的伊立替康,就是这么一种让人头痛的药物。伊立替康,是一种 DNA 拓扑异构酶 I 的抑制剂,它及它在人体内经转化的活性形式 SN-38 会与拓扑异构酶 I 形成复合物,最终导致 DNA 损伤而造成细胞死亡。对于部分患者,其毒副作用非常之大,可引起致死性的严重腹泻。

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研究发现 UGT1A1 基因多态性与伊立替康毒副作用有明确相关性,通过检测这个基因可以降低临床盲目使用伊立替康产生毒副作用的风险(腹泻和中性粒细胞减少)。之后随着进一步的研究,不同基因型与伊立替康使用剂量调整的关系也被明确。FDA 终于在批准上市逾 10 年以后在药物说明中添加了用药前需要先检测 UGT1A1 相关位点的要求。

对于化疗用药而言,毒与药之间的界限那是相当之窄,这条线不应该只是医生的经验,而应该是在现有的科技水平下尽可能找到确定的依据。有基因检测辅助制定的方案,或许能让本已面对残酷病情的患者,能够有多一点的勇气面对难以避免的毒副作用,安心配合治疗。

微卫星不稳定性在结直肠癌个体化治疗中的意义

微卫星(Microsatellite)是遍布于人类基因组中的短串联重复序列。与正常组织相比,肿瘤组织的微卫星由于重复单位的插入或缺失而导致微卫星长度的改变,就叫做微卫星不稳定性(Microsatellite Instability,MSI)。大量研究表明,MSI 是由错配修复(MMR)基因发生缺陷引起的,与肿瘤的发生密切相关。

据文献报道,大约 15% 的结直肠癌中存在 MSI 现象,与无 MSI 特征的结直肠癌相比,其发病机制、预后和对药物的敏感性均不同。

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EpCAM: Epithelial cell adhesion molecule; MMR: DNA mismatch rep air; APC: Adenomatous polyposis col

2015 年中国结直肠癌诊疗规范中提出:II 期结直肠癌患者的辅助化疗:建议有条件者检测组织标本 MMR 或 MSI(微卫星不稳定性),如为 dMMR(错配修复缺陷) 或 MSI-H(微卫星不稳定),不推荐氟尿嘧啶类药物的单药辅助化疗。2016 年 NCCN 指南也提出:所有 II 期结直肠癌患者都应该进行 MMR 或 MSI 检测,因为 MSI-H 的 II 期结直肠癌患者预后较好,并且不能从 5-FU 辅助化疗获益。

编辑: 周昊

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