在第二十六届亚太肝病学会年会上，来自北京大学基础医学院病原生物学系暨感染病中心鲁凤民教授课题组的姚明解博士对血清高尔基体蛋白 73 对原发性肝细胞癌无诊断价值的内容进行了口头汇报。
慢性肝脏疾病可以导致肝纤维化，肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）。肝细胞癌占原发性肝癌的 90%，是一个重要的全球健康问题。为了改善患者预后和长期生存，早期诊断肝癌是实施治疗干预的关键。甲胎蛋白是肝细胞癌最常用的血清学标志物，然而由于低灵敏度和特异度，甲胎蛋白（AFP）已经不被欧洲肝病学会（EASL）及美国肝病研究学会 (AASLD) 所推荐。
距 2000 年 Kladney 等发现高尔基体蛋白 73（Golgi protein 73, GP73）已有 16 年。GP73 是一个含 402 个氨基酸、相对分子量为 73kDa 的跨膜糖蛋白，通常位于反式高尔基复合体中, 又被称为 II 型高尔基体膜蛋白（Golgiphosphoprotein 2，GOLPH2）或高尔基体膜蛋白 I（Golgi membraneprotein 1，GOLM1）。在正常肝组织中，GP73 主要在胆管上皮细胞内表达，而在肝细胞中表达很少甚至不表达。2005 年 Block 等在研究血清 GP73 在土拨鼠中的表达时发现，GP73 的浓度在患肝癌土拨鼠中显著高于非肝癌土拨鼠，进一步研究发现 GP73 在人肝癌中的表达也得出了相同的结论，Block 等的研究是将 GP73 应用于肝癌临床领域的重要一步。
目前，大量文献已显示 GP73 可作为肝癌诊断的血清标志物，其联合 AFP 可以提高诊断灵敏度与特异度。但事实上，国内外学者对 GP73 在肝癌临床诊断中的作用存在较大争议。Morota 与 Gu 等认为 GP73 可以作为肝脏疾病的诊断标志物，其在肝硬化及肝癌患者中浓度显著高于肝炎患者及健康受试者，但不推荐其单独作为肝癌诊断标志物。鉴于此，GP73 作为肝癌诊断的血清标志物也受到了国内临床医生及基础科研工作者的质疑。本研究拟通过评估 GP73 对原发性肝细胞癌的诊断价值，为临床诊断及科学研究提供理论依据。
我们采用回顾性方法收集了于 2010 年 1 月至 2016 年 3 月在中国人民解放军第三○二医院接受治疗的无肝硬化慢性肝病（845 例）、肝硬化（2069 例）及原发性肝细胞癌（1102 例）共 4016 例患者的血清标志物 GP73 及 AFP。应用 SPSS21.0 统计软件进行统计学分析，连续变量根据其分布特征选择描述方法，服从正态分布或近似服从正态分布的定量资料采用`X ±S 表示，呈偏态分布的定量资料采用中位数（M）及四分位间距描述其分布特征。采用 logistic 线性回归分析模型进行血清 GP73 与 HCC 患者临床因素进行多因素回归分析。建立受试者工作特征曲线（ROC 曲线），根据曲线下面积比较不同指标对原发性肝细胞癌诊断的价值。所有统计学分析以α= 0.05 为检验水准。
图1 分组情况
我们的结果显示血清 GP73 在无肝硬化慢性肝病患者、肝硬化患者及原发性肝细胞癌患者中水平分别为 45.86±0.80ng/ml、139.25±2.20ng/ml、121.30±2.47ng/ml，血清 GP73 在无肝硬化的 HCC 患者及 HCC 合并肝硬化患者的表达水平分别为 47.41±1.75ng/ml、137.40±2.71ng/ml。
图2 无肝硬化CLD、肝硬化患者及HCC患者血清中GP73水平以及HCC伴肝硬化和HCC不伴肝硬化中血清GP73水平
ROC 曲线分析结果显示， GP73 在区分无肝硬化慢性肝病患者与 HCC 患者 ROC 曲线下的面积为 0.834，与 AFP 相似。然而，GP73 在区分肝硬化患者与原发性肝细胞癌患者 ROC 曲线下的面积降至 0.613。大多数肝细胞癌由肝硬化发展而来，血清 GP73 不能准确区分 HCC 与肝硬化患者。为了避免肝硬化背景的影响，我们评价了 GP73 对 HCC 合并肝硬化和 HCC 无肝硬化的诊断价值。结果显示，GP73 在区分 HCC 合并肝硬化患者和肝硬化患者的 ROC 曲线下面积为 0.527，在区分无合并肝硬化的 HCC 患者和无肝硬化慢性肝病患者的 ROC 曲线下面积为 0.538。无论有无肝硬化，AFP 仍是一个较好的 HCC 诊断指标。
图3 血清 GP73 和 AFP 对于不同 HCC 患者群体的诊断价值
A.HCC 患者与无肝硬化慢性肝病患者；B.HCC 患者与肝硬化患者；C.HCC 合并肝硬化患者与肝硬化患者；D.HCC 患者无肝硬化患者与无肝硬化慢性肝病患者。
为了进一步证实 HCC 患者血清 GP73 升高与肿瘤无关，我们在接受治疗性切除的一小部分患者中观察到了术前和术后血清 AFP 和 GP73 的动态变化。纳入患者 113 例，均为在手术切除治疗后半年内无肿瘤复发的患者。在肿瘤切除后，HCC 患者中 AFP 水平显著降低，而 GP73 水平无明显变化。
图4 患者术前和术后血清 AFP 和 GP73 的动态变化
免疫组织化学染色结果也表明，HCC 合并肝硬化患者癌与癌旁组织中 GP73 表达均高于 HCC 无肝硬化患者。
图5 免疫组织化学染色结果及HCC 伴肝硬化患者与HCC 无肝硬化患者组织中GP73水平
多因素 logistic 回归模型分析结果表明，血清 GP73 水平与 HCC 患者肿瘤大小、分化程度、TNM 分期及 AFP 等肿瘤生物学特征无关，与血清 GGT、总胆汁酸、凝血酶原时间及前白蛋白相关。
表 1 GP73 水平与 HCC 患者肿瘤相关因素的多因素分析
*缩略词：PLT = 血小板计数，ALB = 白蛋白， PA = 前白蛋白，Tbil = 总胆红素，ALT = 谷丙转氨酶，AST = 谷草转氨酶，ALP = 碱性磷酸酶， GGT =γ谷氨酰转肽酶，TBA = 总胆汁酸，CHE = 胆碱酯酶，CEA = 癌胚抗原，AFP = 甲胎蛋白，PT = 凝血酶原时间，INR = 国际标准化比值。
综上所述，我们的研究发现 GP73 对原发性肝细胞癌没有诊断价值。
