2016 年 11 月 19 日，BEST 多吉美肝癌专家会在重庆召开。对于近年来中晚期肝癌诊断与治疗的进展，来自肿瘤内科、外科、介入科和病理科的多位专家分享了自己的看法，本文将分享专家们的精彩发言内容。
索拉非尼生存获益：十年启示
近年来，无论西方人群还是东方人群，使用靶向药物索拉非尼治疗肝癌的生存获益都在持续提高。安徽医科大学第一附属医院顾康生教授指出，2008 年～2012 年前瞻性 Ⅲ 期临床研究中索拉非尼亚组 OS 较 2005 年～2007 年 SHARP/ORIENTIAL 研究明显提高（非亚洲人群 11.8~15.1 个月：10.7 个月；亚洲人群 8.5~10.7 个月：6.5 个月）。
解放军 81 医院华海清教授认为，索拉非尼近年来 OS 获益提高与不良反应管理逐步规范密不可分。虽然近年来 III 期临床研究中药物暴露剂量上升（2005 年 SHARP 研究 710.5 mg/d，2009 年 LIGHT 研究 765.9 mg/d），但是因不良反应停药的患者比例降低（SHARP 研究 38%：LIGHT 研究 25.4%）。由于索拉非尼临床应用经验累积，不良反应管理逐步规范化，使其用药减量或中断的比例减少，药物暴露剂量增加，使 OS 获益不断提高。
在索拉非尼应用这十年间，出现了一些新的靶向药物。不过，目前还未能超越索拉非尼带来的生存获益。安徽省立医院荚卫东教授指出，新的靶向药物与索拉非尼头对头比较研究得出了阴性结果或因严重不良事件提前终止试验，包括舒尼替尼、利尼伐尼、布立尼布等药物（图 1）。试验未取得预期结果，原因可能是疗效不足、不良反应、试验设计缺陷或其他问题。
图 1 新的靶向药物对比索拉非尼的 III 期研究结果汇总
另一方面，学者们也在探索如何优化索拉非尼的生存获益，比如通过血清学标志物或基因预测疗效。上海瑞金医院陈拥军教授指出，目前发现的索拉非尼肝癌疗效预测因子有白细胞介素-6、循环内皮细胞或祖细胞数、可溶性 c-kit 等。但大多数研究是小样本、单臂回顾性研究，未来还需要更多高质量研究来进一步确认。
基因检测方面，陈拥军教授认为，肝癌存在大量肿瘤内及肿瘤间的异质性，每个肿瘤平均有 30～40 个突变，驱动突变可能达 5～8 种。目前虽然做了很多探索，但是有临床意义、简便易行、重复性好的分子标志物还没有被发现。此外，索拉非尼更多地是通过抗血管生成来发挥作用，涉及新生血管生成的上皮细胞是正常细胞，基因组稳定，基因突变罕见，基因检测不宜用于预测抗血管生成药物的疗效。
在靶向药物出现后，肝癌疗效评价标准也是研究热点之一。南昌大学第二附属医院吴建兵教授指出，传统疗效评估标准 RECIST 主要针对细胞毒药物，以肿瘤大小变化为判断标准，但肝癌治疗后大部分表现为病灶坏死或缓慢生长，因此 RECIST 不能完全客观反应生存获益。近年来提出了一些新的评价标准。比如 mRECIST 标准评价残存活性病灶（即动脉期强化病灶）的变化，研究发现它比 RECIST 标准能更客观、准确评估 TACE、索拉非尼以及 TACE 联合索拉非尼治疗的疗效及生存获益。另一个新指标是肿瘤生长率（TGR），能动态定量观察肿瘤进展速度，适合监测靶向治疗的疗效，比如索拉非尼的 SHARP 和 Oriental 研究在传统疗效指标之外，都额外采用了 TGR 这一指标。新的疗效评价指标的出现顺应了肝癌治疗手段不断丰富的局面，有助于更加客观、全面地评价疗效。
肝癌合并 PVTT 的多学科诊治思路
复旦大学附属中山医院颜志平教授从介入科医生的视角探讨了肝癌合并 PVTT 的综合治疗。不同阶段的 PVTT 患者面临不同的问题，主干癌栓患者同时面临着来自主于癌栓导致的门脉高压，肝脏正常血供受阻的局部问题，以及肝内病灶的复发。因此单纯 TACE 和药物治疗疗效有待提高，复通血流将提升患者生存期。中山医院介入科的研究发现，对于肝癌合并 PVTT 患者（n = 156），采用局部治疗（血管内近程放射+支架植入+TACE）联合系统治疗（索拉非尼）的方法，中位生存期达到 12.3±1.9 个月。对于门脉分支癌栓，治疗应抑制癌栓进展，避免或延缓癌栓累及门脉主干，最终延长生存期。研究显示，索拉非尼联合 TACE 显著改善伴门静脉分支癌栓肝癌患者的 OS（图 2）。
图 2 肝癌伴门静脉分支癌栓：索拉非尼联合 TACE 较单纯 TACE 显著改善总生存
第二军医大学附属东方肝胆外科医院程树群教授认为，要减少肝癌合并 PVTT 患者的术后复发并改善生存，可以从五个方面着手：①术前 3D 成像指导手术切除，可使复发风险显著降低 51%；②Ⅲ 型癌栓术前放疗，降期手术切除可以显著延长无病生存时间和总生存时间；③术中以软镜取栓，取栓后门脉内壁较为光滑；④术后采取综合治疗，肝癌合并 PVTT 术后一年时复发率高达 60%，需要使用索拉非尼积极抗复发，可以改善生存；⑤早期抗病毒治疗。
河北医科大学第三医院赵彩彦主任认为，HBV 相关肝癌积极抗病毒治疗、长期抑制 HBV DNA 复制益处很多，包括降减少癌术后肝衰竭和肿瘤复发、减少终末期肝病、改善患者生存等。
专家们都强调了肝癌合并 PVTT 需要多学科治疗。2016 年《肝癌合并 PVTT 多学科诊治专家共识》提出多学科诊治路径图（图 3），可以指导临床实践。该共识有 80 多位国内肝癌专家参与讨论，基于中国 PVTT 分型标准，参考了 25 项中国研究。共识指出，索拉非尼是肝癌合并 PVTT 患者的基本药物（Ib 级推荐，A 级证据），可与其他治疗方法如手术、TACE 等联用（Ⅱb 级推荐，B 级证据）。
图 3 2016 年《肝癌合并 PVTT 多学科诊治专家共识》：多学科诊治路径图
TACE 联合索拉非尼用于中期肝癌：改善生存，降低肝损伤可能性
复旦大学附属中山医院王艳红教授指出，局部+系统治疗的理念是目前肝癌治疗的发展方向。局部治疗有助于减少肿瘤负荷，系统治疗则着眼于长期控制肿瘤，两者协同作用，改善生存获益。在局部+系统治疗具体实施上，患者选择（最佳获益人群）、治疗时机把握和方案选择是关键。
对于中期肝癌局部与系统治疗的结合，北京大学肿瘤医院朱旭教授指出，虽然 TACE 是目前中期肝癌的标准治疗，但是中期肝癌具有很大的异质性，患者的肝功能和肿瘤负荷等临床特征各异，不是所有患者都可以从单纯 TACE 治疗中获得满意疗效。因此，应当合理选择 TACE 治疗患者，及早评估 TACE 的疗效。
对 TACE 疗效较好的患者，需要控制局部残留病灶和 TACE 区域外的肿瘤、并及时评估 TACE 疗效避免发生治疗失败，建议两次 TACE 时评估疗效，若疗效不佳尽早联合索拉非尼，延缓肿瘤进展，改善生存获益。多项研究证实，TACE 联合索拉非尼治疗与单纯 TACE 治疗相比能够优化中期肝癌患者的生存获益。前瞻性 START 研究中国亚组结果显示，索拉非尼联合 TACE 治疗肝癌时中位 TTP 可达 13.8 个月，3 年生存率为 86.1%。
对 TACE 疗效欠佳者，因疾病进展快，重复 TACE 易造成肝损伤，影响患者临床获益，降低综合治疗总的肝功能损伤是改善疗效的关键之一。建议尽早联合索拉非尼，有效控制残余病灶，延长 TACE 治疗间隔，避免 TACE 治疗对肝功能的损伤。而索拉非尼具有良好的安全性，四川大学华西医院李秋教授指出，治疗相关不良反应多为轻中度，且易于管理，远期无毒性蓄积，长期治疗大部分患者无需调整/中断剂量。索拉非尼可以应用于老年患者，合并肝功能不全、肾功能不全、心血管或糖尿病的患者。
肝癌合并 mVI：规范化病理诊断和积极抗复发治疗
微血管侵犯（mVI）也称微血管癌栓，mVI 检测依赖病理科准确的报告。第二军医大学附属东方肝胆外科医院丛文铭教授指出，mVI 是肝癌规范化病理诊断的重要组成部分。mVI 多见于癌旁组织肝组织内的门静脉小分支（含肿瘤包膜内血管），肝静脉分支作为肝癌次要的出瘤血管也可发生 mVI；偶可见到肝癌侵犯肝动脉、胆管以及淋巴管等脉管小分支。
mVI 是肝癌术后复发风险的重要预测指标，病理科需要常规报告 mVI。将全部组织切片内的 mVI 进行计数，根据数量和分布情况进行风险分级：M0 代表未发现 mVI；M1（低危组）是指 ≤ 5 个 mVI，且发生于近癌旁肝组织（≤ 1 cm）；M2（高危组）是指>5 个 mVI 或发生于远癌旁肝组织区域（>1 cm）。
第二军医大学附属东方肝胆外科医院周伟平教授指出，研究发现 55.6% 的中期（BCLC B 期）肝癌患者合并 mVI，提示 mVI 比较常见，在临床上应当充分重视。mVI 是肝癌术后抗复发治疗的重要病理学指征。目前多项研究显示，靶向药物索拉非尼可以降低肝癌伴 mVI 术后复发率和延长无复发生存期。
小结
中晚期肝癌的诊治需要多学科协作，局部+系统治疗的联合是中晚期肝癌治疗的趋势。TACE 或手术等局部治疗与系统治疗（靶向药物索拉非尼）的联合有助于改善患者的生存。在局部+系统治疗的具体实施上，患者选择、治疗时机把握和方案选择对改善生存至关重要。
