肿瘤系列笔记之胃癌篇，望大家批评指正。
概况
1. 2012 年数据，我国胃癌发病率占全球 43%，死亡率占 45%，其发病率在恶性肿瘤中位居第 2 位，死亡率位居第 3 位。中国早期胃癌仅占 10% 左右，极大影响了胃癌的生存率。总的来说，胃癌术后 5 年生存率为 20%~30%。
2. 1962 年日本首先提出早期胃癌（EGC）的概念，指癌组织局限于胃粘膜和粘膜下层，不论其面积大小及有无淋巴结转移。
3. 目前最流行的胃癌分类方法 Lauren 分类和 WHO 分类。根据 Lauren 分类，胃癌被分为肠型和弥漫型；根据 WHO 分为乳头状癌，管状癌，黏液癌和低凝聚型癌。
4. 胃癌的癌前状态包括癌前疾病和癌前病变两类。癌前疾病包括：重度萎缩性胃炎、残胃、恶性贫血等；癌前病变主要是上皮内瘤变。
5. 癌症基因组谱（TCGA）将胃癌分为：EBV 阳性，微卫星不稳定型（MSI），基因组稳定型和染色体不稳定型（CIN）。
6. 胃癌是 Lynch 综合征中第二常见的肠外肿瘤（第一为子宫内膜癌），1%~13% 的 Lynch 综合征患者患有胃癌，特点是发病年龄较早，并以肠型为主。
7. 胃癌患者高危因素：肿瘤低分化或组织学分级高、脉管浸润、神经浸润、年龄<50 岁或未接受 D2 淋巴结清扫术（新增）。
胃癌的诊断
1. 超声内镜是目前对胃癌 T 分期和 N 分期判断准确率最高的胃癌术前分期手段。
2. B 超对于胃癌浸润深度判定失误的主要原因是由于癌旁组织的纤维化及炎症细胞浸润。
3. 目前临床所用胃癌标志物主要有 CEA、CA19-9 等，但特异性均不强，联合检测可增加其灵敏性及特异性。
4. CEA 水平下降范围＞50% 或降至正常范围并持续 4 周以上，可作为治疗有效指标，如治疗后持续增高，提示预后不良。
5. CA19-9 与肿瘤大小、淋巴结转移及浸润深度相关，是胃癌患者独立判定预后的指标。血清中高水平的 CA19-9 提示胃癌患者生存期较短。
6. 对于胃癌 Her-2 状态的评判标准，早期的临床实践和研究大多沿袭了乳腺癌的 Her-2 评判体系， 但两者 Her-2 蛋白的表达及其模式存在明显差异。
7. 胃癌 Her-2 阳性定义：免疫组化（IHC）2 + /荧光原位杂交法（FISH）阳性，或 IHC3 + 而不包括 IHC 0 或 1 + /FISH 阳性（Hofmann 标准）。根据临床试验国外 Her-2 阳性率为 7.3%~20.2%, 我国 Her-2 阳性率为 12~13%。
胃癌的治疗
1. 胃癌 II 和 III 期患者即使接受根治术后仍有 60% 的机会复发。在亚洲，胃切除术联合 D2 淋巴结清扫术是根治性胃癌的标准术式；欧美国家，D2 淋巴结清扫术仅作为推荐但并非必须。目前共识认为淋巴结的清扫数需达到 15 枚或者更多，这样才有利于肿瘤分期。
2. NCCN 胃癌 D2 根治术定义：将受累的近端胃、远端胃或全胃切除（远端或整体切除），并包括大、小网膜淋巴结（包括贲门右、贲门左淋巴结，胃小弯、胃大弯、幽门上、幽门下淋巴结，胃左血管旁淋巴结，肝总动脉旁、腹腔干、脾门和脾动脉旁淋巴结）清扫。
3. 胃癌不可根治性切除标准：(1) 局部进展期胃癌，影像学检查高度怀疑或经活检证实的肿瘤侵犯肠系膜根部淋巴结或腹主动脉旁淋巴结；肿瘤侵犯或包绕主要大血管（脾血管除外）；（2）远处转移或腹膜种植（包括腹水脱落细胞阳性）。
4. R0 切除指切缘阴性的完全切除，只有 50% 的患者能够在首次手术时获得 R0 切除；R1 是指显微镜下肿瘤残留（切缘阳性）；R2 是指有肉眼肿瘤残留（肉眼阳性）但无远处病灶。
5. ACTS-GC 研究是评价胃癌标准 D2 根治术后 Ⅱ 或 Ⅲ 期患者口服 S-1 的疗效，结果：S-1 组的 5 年 OS 和 RFS 别为 71.7% 和 65.4%，疗效优于单纯手术组。主要获益人群为 Ⅱ 期和 Ⅲa 期患者，Ⅲb 期患者口服 S-1 生存无明显获益。该试验是第一个证明了胃癌术后辅助化疗可以延长 Ⅱ/Ⅲ 期胃癌生存降低死亡率的 Ⅲ 期临床研究。
6. CLASSIC 研究评价胃癌术后辅助化疗卡培他滨联合奥沙利铂（XELOX 方案）的疗效，2011 年 ASCO 报告试验结果：患者 3 年 DFS 从 59% 提高到 74%。并且 IIIb 期患者也有获益。OS 差异无统计学意义，但生存曲线已出现明显分离趋势。
7. ACTS-GC 研究和 CLASSIC 研究奠定了胃癌标准 D2 根治术后单纯术后辅助化疗的地位。
8. 胃癌新辅助具体适应证条件为临床分期 II~IIIc 期（cT3-4，cN1-2），推荐方案包括 ECF 及 ECF 的改良方案。
9. MAGIC 研究是第一个围手术期化疗的 Ⅲ 期随机对照研究；术前和术后分别给予 3 周期的 ECF（表阿霉素+顺铂+氟尿嘧啶），结果：较单纯手术相比有更好的 5 年 OS（36% : 23%）和 PFS。
10. REAL-2 研究在 ECF 基础上，分别用卡培他滨替换 5-FU，奥沙利铂 (XOA) 替换顺铂 (DDP)，比较 ECF、ECX、EOF 和 EOX 方案的疗效。结果显示，卡培他滨不劣于 5-FU；OXA 不劣于 DDP；同时含有奥沙利铂与卡培他滨的 EOX 方案优于 ECF 方案，结果支持卡培他滨替代 5-FU 用于晚期胃癌的一线化疗。
11. Ia 期（T1N0M0）患者，术后无需进行辅助化疗，5 年生存率均在 92%~96% 左右，不推荐术后辅助化疗。
12. Ib（T2N0M0）患者，如果具有高危因素（肿瘤低分化、印戒细胞癌、脉管癌栓及年龄小于 50 岁等）或者手术淋巴结清扫不够，建议术后行辅助化疗。
13. T3/4 或任何 T、N+的患者，手术未达到标准 D2 根治术的患者，推荐术后辅助化疗或同步化放疗。
14. 晚期胃癌化疗没有确定的标准方案，目前公认 5-Fu 联合 DDP 是治疗晚期胃癌的基本联合用药。化疗总有效率在 20%~58%, 中位生存时间不超过 10 个月。
15. 多西他赛与微管的亲和力比紫杉醇高，半衰期更长并且两者的耐药谱不同。单药一线和二线有效率都在 15%~24%。
16. 多个 II 期临床研究显示：PTX+DDP 和 PTX+5-Fu 治疗有效率为 22%~65%，中位生存时间 10 个月。目前缺乏含 PTX 方案治疗晚期胃癌的大样本 III 床研究。
17. V325 试验（多西他赛 75 mg/m2 d1+顺铂 75 mg/m2 d1+5-Fu 750 mg/m2 CIVd1-5），2005 年 ASCO 报告试验结果：TTP 为 5.6 个月，2 年 OS 为 37%，但是 III/IV 度不良反应为 81%，该试验说明了多西他赛的有效性。
18. 拓扑异构酶 I 抑制剂伊立替康（CPT-11）治疗晚期胃癌单药有效率 20% 左右。
19. V306 试验比较 IF (CPT-11 80 mg/m2+LV 500 mg/m2+5-Fu 2000 mg/m2 每周 1 次，连用 6 周，每 8 周重复)，结果较标准 PF 方案显示出 TTP 的优越性，并且安全性更高。
20. 草酸铂的副作用比顺铂低，多个小样本证明草酸铂联合 5-Fu/LV 方案效率在 38%~63% 之间，中位 MST 为 8.6~11.2 个月。目前尚缺乏含草酸铂方案治疗晚期胃癌的大宗病例研究。
21. 卡培他滨在小肠以完整分子直接吸收，在肝脏转化为氟尿嘧啶。REAL-2 和 ML17032 试验证实卡培他滨和氟尿嘧啶疗效相当。
22. 据文献报道高剂量的 LV 和低剂量的 LV 疗效没有差别。
23. TOGA 试验第一次证实靶向药物曲妥珠单抗联合化疗可改善 HER2 阳性晚期胃癌患者的生存，并使患者的总生存期（OS）超过 1 年（达到 13.5 个月）；同时使客观有效率（RR）从 34.5% 提高至 47.3%。
24. 曲妥珠单抗具有心脏毒性，不主张与蒽环类药物连用，并定期检测心功能（LVEF）。若 LVEF<55% 或较基线下降 10% 并伴有临床症状者，应停止应用。
25．阿帕替尼通过阻断 VEGF 与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用。适用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者三线及三线以上治疗。
26. 阿帕替尼 850 mg Qd ，Po，餐后半小时以温开水送服。为提高患者依从性可以从 500 mg Qd 开始，服用 1~2 周后逐渐加量。
27. 2010 年荷兰 Dutch 研究（胃癌扩大淋巴结清扫术）15 年随访结果：D2 较 D1 的局部复发率和胃癌相关死亡率更低，基于此 2011 年欧洲、美国（NCCN）同时推荐将 D2 根治术作为进展期胃癌的标准术式。
28. INT-0116 研究比较了辅助化放疗组与单纯手术组的结果，表明同期化放疗确实可给胃癌患者带来生存获益：同期化放疗组的 3 年总生存率为 50%，而单纯手术组则为 41%。由于入组患者 90% 接受 D1 根治术。此结果并未在全球范围内得到认可。
29. ARTIST 研究（胃癌 D2 根治术后同步放化疗）结果显示：D2 根治术后行放化疗并不能延长患者的 DFS，但在淋巴结阳性的患者中可有获益。
