孤立性结肠克罗恩病:炎症性肠病的第 3 种类型

2016-11-06 18:35 来源:丁香园 作者:吴汉平
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长期以来,单独累及结肠的克罗恩病(CD)诊断相当混乱,曾先后被命名为「区域性」或「节段性」结肠炎,并被认为是溃疡性结肠炎(UC)的一种类型。尽管 1952 年英国外科医生提出「孤立性结肠 CD(下文简称结肠 CD)」的概念,但并未被广泛认可。

直至 1960 年 Lockhart-Mummery 与 Morsan 报道了 25 例临床表现与病理学特点与 UC 显著不同的病例,结肠 CD 才与 UC 完全区分开来。此后,随着研究的不断深入,学者们发现结肠 CD 与累及小肠的 CD 在基因型及表型方面均存在诸多不同。证据越来越显示结肠 CD 似乎是炎症性肠病(IBD)中的第 3 种类型。

利物浦大学的 Subramanian 教授等检索相关文献,对此进行了系统综述,从多个方面对结肠 CD 与累及小肠 CD 及 UC 进行了比较,在线发表于 Gut 杂志上。

遗传学

IBD 与遗传学联系最密切的是 CD 与 NOD2/CARD15 基因,42 项研究的荟萃分析表明 NOD2/CARD15 基因与累及小肠的 CD 关系更密切。此后欧洲的 IBD chip 项目也证实这一点,并发现 IL-23 受体多态性与结肠 CD 关系更密切。

与 UC 相关的基因是主要组织相容性复合物 HLA-DRB*0103,该基因也与结肠 CD 密切相关。迄今最大样本的研究来自 16 个国家 49 个中心,共 19713 例患者。这项研究也证实该基因与结肠 CD 关系最密切,而 NOD2 与累及小肠的 CD 相关。将与 CD 及 UC 相关的基因风险评分并用计算机处理,可以看到结肠 CD 恰好处于 CD 与 UC 之间的「平衡点」。

儿童与单基因异常的结肠 CD

在童年早期发病的 CD,绝大多数是结肠 CD(5 岁以前占 76.5%,8 岁以前占 42%)。在这些儿童病例中,男性又占大多数。这部分可归因于 X 染色体相关的单基因异常,例如 X 关联的慢性肉芽肿性疾病。由于 DNA 测序技术的发展,目前已发现 50 余种单基因异常与 IBD 相关,典型表现如 6 岁以前发病的结肠病变,称为极早发病的 IBD(VEO-IBD)。

血清学抗体

结肠 CD 较其他类型 CD 患者更少检出血清抗微生物抗体(如抗酿酒酵母抗体 ASCA)或抗外膜蛋白抗体,或抗体滴度较低。荟萃分析证实,ASCA 在结肠 CD 中阳性率约 31%,虽然低于其他部位 CD,但明显高于 UC(平均阳性率 14%)。与此相反,核周型抗中性粒细胞胞浆抗体(pANCA)在 UC 患者中高达 55%,在结肠 CD 中约 23%,在全部 CD 中阳性仅约 11%。

因此,总体来说,结肠 CD 的血清学抗体特性介于 UC(大多 ASCA-,pANCA+)与其他部位 CD(大多 ASCA+,pANCA-)之间。

微生态

活动性 IBD 患者常常存在粪便中微生态失衡,细菌多样性减少。Gevers 等对 CD 的大型研究证实 CD 患者较正常对照的粪便微生态仅有轻度改变,但粘膜相关微生态具有更显著改变:CD 患者回肠及直肠粘膜微生态中硬壁菌门细菌(如普拉梭菌)减少,而变形杆菌(如大肠埃希菌)增加。

多项针对结肠 CD 的肠道微生态研究均表明,结肠 CD 的粘膜相关微生态改变程度较轻,更接近于正常对照,远没有累及小肠的 CD 改变显著而且恒定。

对治疗的反应

1. 美沙拉嗪:先前的系统综述显示口服美沙拉嗪对所有 CD 的诱导缓解及维持缓解均不优于安慰剂。柳氮磺吡啶对诱导缓解可能有一定作用。在关于结肠 CD 的临床研究中,1 项研究诱导缓解,4 项研究维持治疗,结果均不优于安慰剂。

2. 抗菌药物:系统综述表明抗菌药物对 CD 诱导缓解有益。病例最多的研究是关于利福昔明治疗结肠 CD,利福昔明的缓解率显著高于安慰剂。甲硝唑在小样本的研究中对结肠 CD 有效。总之,有证据表明利福昔明与甲硝唑对结肠 CD 有效,但样本较少,需进一步研究。

3. 糖皮质激素:尽管糖皮质激素在 CD 治疗中广泛应用,但有质量的研究很少,尚不明确糖皮质激素对结肠 CD 是否有效。布地奈德治疗 CD 研究较多,但针对结肠 CD 的资料亦少。

4. 抗肿瘤坏死因子(TNF)制剂:有几项研究表明,抗 TNF 制剂(4 项关于英夫利昔单抗,1 项关于阿达木单抗)治疗结肠 CD 较治疗其他部位 CD 有更高的诱导缓解率,但同时也更可能在维持治疗中失效。

5. 维多珠单抗:在诱导缓解与维持缓解的联合研究中,维多珠单抗对结肠 CD 的效果与其他部位 CD 无显著差别。

6. 肠内营养:活动性 CD 中使用全肠道营养作为首次治疗有效,部分肠道营养治疗对维持缓解有效。但是对于肠道营养是否对结肠 CD 有效是有争议的。小样本的研究表明,肠道营养对结肠 CD 治疗效果并不优于甚至低于其他部位 CD。

7. 手术

(1)粪便转流术:结肠 CD 通常对于回肠造瘘产生的「肠道休息」疗法有效,而 UC 无效。目前对于无并发症的结肠 CD 不轻易实施该术,因为有证据显示,在恢复肠道连续性后,一半以上的病例会复发。

(2)结肠切除术:孤立性结肠 CD 确诊 10 年后累计手术率 22%~33%,而累及小肠者为 75%~90%。根据病变部位行不同部位结肠切除,或结肠切除、回肠直肠吻合术均有效。值得注意的是,结肠 CD 并发结肠癌者行部分结肠切除术后发生异时性结肠癌的风险很高(39%),行全结肠切除更为安全。

(3)回肠肛门储袋重建术:CD 一般被认为是该术的禁忌证。来自英国的报道显示,即使在精心选择的患者中手术,失败率仍高达 57%。

总结

现有资料表明,孤立性结肠 CD 在多方面表现与累及小肠的 CD 以及 UC 均有较大差别。主要表现在:性别差异、遗传学差别、吸烟影响、口服避孕药影响、血清学抗体、粘膜相关微生态、对美沙拉嗪反应、对 抗 TNF 制剂的反应、对全肠内营养的反应、手术率及术式等方面。综合而言,不得不认为结肠 CD 可能是 IBD 的一类独特表型。

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编辑: 张跃奇

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