《自然评论：胃肠病学与肝脏病学》杂志 （Nat Rev Gastroenterol Hepatol）在2013年二月版刊登了一篇关于丙肝无干扰疗法（IFN-free）研究进展的年度综述，文章作者是来自德国汉诺威医学院的Heiner Wedemeyer。在详细阐述和总结无干扰素疗法的研究现状及未来展望之后，作者指出：是时候准备告别IFN了！
随着2011年首个丙型肝炎病毒（HCV）蛋白酶抑制剂的获批，我们当前正处于丙肝治疗范式转变的过渡阶段。在未来3年内，西方国家的绝大多数丙肝患者可能将接受与目前完全不同的药物治疗。
丙肝治疗领域正在快速发展。鉴于这一领域的不断变化，2013年丙肝患者的治疗将变得极具挑战性。目前有几个问题还存在争议。1哪些患者应当及时使用已有的药物进行治疗？哪些患者可以等待至无干扰素疗法的出现？无干扰素疗法何时才出现，以及新的药物是否具有良好的有效性和耐受性？无干扰素疗法的费用如何？是否还存在可进一步提高当前所用药物疗效的其他备选方法？
二十多年来，IFN-α一直是慢性丙型肝炎抗病毒疗法的基础药物，根据HCV基因型、肝病进展阶段以及宿主遗传背景的不同，持续病毒学应答（SVR）率在30-90%范围内。2然而，由于含IFN-α疗法与一系列不良事件相关，因此，IFN-α只用于少数HCV感染个体的治疗。3与其他大多数持续性病毒感染不同， HCV感染是有可能治愈的。HCV仅在细胞质内就能完成其生活周期（不存在细胞核阶段），因此，在不出现耐药的情况下，有效地抑制病毒复制就能够治愈被HCV感染的细胞。因此，改善丙肝疗法的一个显而易见的途径就是——联合使用靶向HCV生活周期不同阶段的新型直接抗病毒药物（DAAs）。
无干扰素疗法取得初步成功
事实上，在2012年时，就发表了首次概念验证研究的结果，证明慢性丙肝患者通过无干扰素DAA联合治疗确实能够实现SVR。4该研究所涉及的药物是HCV非结构蛋白5A的抑制剂——daclatasvir和HCV非结构蛋白3的蛋白酶抑制剂——asunaprevir。研究对象是感染基因1a或1b型HCV病毒且先前对基于IFN-α的疗法无应答的患者，这些患者接受PEG(聚乙二醇)-IFN-α2a（干扰素α2a）-ribavirin（利巴韦林）、daclatasvir和asunaprevir四联疗法或单独使用daclatasvir和asunaprevir二者联合治疗，为期24周。四联疗法成功治愈了所有的10例HCV感染患者。鉴于无应答者接受PEG-IFN-α、ribavirin、telaprevir（特拉匹韦）或boceprevir（波西普韦）后治愈率之低，取得这一结果是非常卓越的。在daclatasvir和asunaprevir的无干扰素疗法组，所有患者的HCV RNA都迅速降低，11例患者中有4例出现SVR，其中的2例基因1b型HCV感染者成功清除病毒。
在日本进行的一项使用daclatasvir和asunaprevir进行治疗的研究也十分成功，这项研究只招收感染基因1b型HCV病毒的患者。5所有的10例先前对PEG-IFN-α-ribavirin疗法无应答的患者均在daclatasvir和asunaprevir治疗后获得SVR。
无干扰素疗法的关键进展
-在2012年，尽管某些无干扰素疗法并没有成功6，但也首次报道了无干扰素疗法成功治愈慢性丙型肝炎病例4
-在实现无干扰素疗法之前，临床医生必须考虑现有疗法的不良事件和成本-效益关系9，并调整IFN疗法以增加持续病毒学应答率7
图1 目前正处于研究阶段的丙肝直接抗病毒药物无干扰素联合疗法（包括先前测试过的无干扰素联合疗法）
无干扰素疗法的局限性
其他许多由DAAs联合组成的无干扰素疗法目前正处于临床开发阶段（图1）。过去12个月所得到的数据凸显出，单纯联合使用不同类别的DAA还不够，抗病毒药物的效力强弱以及其是否存在耐药壁垒（即能否抵抗耐药）才是防止治疗失败的关键。
Zeuzem等人6研究了HCV蛋白酶抑制剂GS-9256和非核苷酸类聚合酶抑制剂tegobuvir的抗病毒活性，为期28天。在最初48小时的治疗中，tegobuvir-GS-9256显著降低HCV RNA水平，但在第7天时，大多数患者出现病毒学反弹。在15例患者中，只有1例直到第28天时仍维持病毒学抑制状态。在8例感染基因1a型HCV患者中，观察到7例出现双重病毒学耐药。联合使用ribavirin可与延迟病毒学失败，但在4周后，13例患者中仍只有5例的HCV RNA水平小于25 IU/ml。相比之下，所有的14例接受含tegobuvir、GS-9256、ribavirin和PEG-IFN-α2a四联疗法的患者均治疗成功。
从这一研究中可以得到几个重要的结论，这些结论对于未来无干扰素疗法的开发是非常重要的。首先，不推荐将两种耐药壁垒相当低且抗病毒效力有限的DAAs联合应用，这会导致在开始治疗后的几天内就对两种药物都产生耐受。第二，在所有的慢性丙型肝炎口服无干扰素疗法中（至少对于弱DAAs来说），ribavirin仍发挥着重要作用。第三，在PEG-IFN-α-ribavirin疗法中添加两种DAAs是一个非常有效的做法，这或许会成为某些难治性患者的选择。
Raloxifene或可增加标准疗法的应答率
在无干扰素疗法成为现实之前，我们不得不使用现有的由PEG-IFN-α、ribavirin和HCV蛋白酶抑制剂组成的标准疗法。当前慢性丙型肝炎治疗中存在的一个关键问题是：是否所有患者都需要使用蛋白酶抑制剂，或者说，对于部分患者亚群来说，单纯联合PEG-IFN-α-ribavirin是仍然足以对抗HCV？在下文中，我们会发现，提高原标准疗法的疗效是非常重要的，这将降低对蛋白酶抑制剂的需求。
日本学者对raloxifene（雷洛昔芬，选择性雌激素受体调节剂）能否提高标准PEG-IFN-α-ribavirin疗法的应答率进行了探索。7这项试验是在观察到绝经后妇女对基于干扰素疗法的应答率非常低的基础上开展的。研究人员将123名女性随机分配至含或不含raloxifene（60 mg每天）的PEG-IFN-α-ribavirin治疗组。对照组的SVR率为34%，而含raloxifene组达61%。那些接受含raloxifene疗法的患者治疗应答率更高且复发率更低。
作者推测，治愈率的显著提高可能得益于raloxifene的抗氧化和抗脂质过氧化活性。除此之外，raloxifene或许能在HCV生活周期的多个环节抑制HCV感染。8然而，仍需要在其他人群以及三联疗法的基础上（甚至是未来的无干扰素疗法），进一步开展安慰剂对照试验，以确证这些有意思的发现。
现有问题及未来展望
有一个非常重要但仍尚未解决的问题就是：使用极其昂贵的telaprevir或boceprevir进行治疗是否物有所值？Cammà及其同事9应用了一个数学模型来解决这一问题，通过比较使用这两种蛋白酶抑制剂的不同方法——针对所有患者或只针对没有携带有益基因型“IL28B-CC”的患者。他们所研究的另一情况是：在接受PEG-IFN-α-ribavirin治疗的前4周中，如果患者在这一引入阶段实现快速病毒学应答（RVR），那么这部分患者将不起始boceprevir治疗。在他们所应用的模型中，三联疗法能将生存期延长4年左右，而且成本比较低。这一数据对于许多国家的那些支付者医保覆盖范围的辩解是非常重要的。此外，这项研究为支持应用成本节约型疗法（只限于那些获益最大的个体使用蛋白酶抑制剂）提供了证据。
在2012年4月由欧洲肝脏研究联合会组织的国际肝病会议和11月美国肝病研究协会会议期间，公布了大量关于无干扰素疗法的新研究数据。有一些研究证实了在无干扰素疗法治愈HCV感染的可能性，甚至对于肝硬化患者或感染基因1a型或其他基因型HCV病毒的患者也是如此。值得注意的是，预计能够达到非常高的应答率。至2014年底，可能将会有3种以上含或不含ribavirin的不同类型DAA联合方案出现在市场上。这将不会成为开发HCV新疗法的终点，因为目前还有至少有30-40种不同的新化合物正处于临床试验研究阶段。是时候准备告别IFN了！
参考文献：
1. Dusheiko, G. & Wedemeyer, H. New protease inhibitors and direct-acting antivirals for hepatitis C: interferon's long goodbye. Gut 61, 1647-1652 (2012).
2. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: management of hepatitis C virus infection. J. Hepatol. 55, 245-264 (2011).
3. Manns, M. P., Wedemeyer, H. & Cornberg, M. Treating viral hepatitis C: efficacy, side effects, and complications. Gut 55, 1350-1359 (2006).
4. Lok, A. S. et al. Preliminary study of two antiviral agents for hepatitis C genotype 1. N. Engl. J. Med. 366, 216-224 (2012).
5. Chayama, K. et al. Dual therapy with the nonstructural protein 5A inhibitor, daclatasvir, and the nonstructural protein 3 protease inhibitor, asunaprevir, in hepatitis C virus genotype 1b-infected null responders. Hepatology 55, 742-748 (2012).
6. Zeuzem, S. et al. The protease inhibitor, GS-9256, and non-nucleoside polymerase inhibitor tegobuvir alone, with ribavirin, or pegylated interferon plus ribavirin in hepatitis C. Hepatology 55, 749-758 (2012).
7. Furusyo, N. et al. Raloxifene hydrochloride is an adjuvant antiviral treatment of postmenopausal women with chronic hepatitis C: a randomized trial. J. Hepatol. 57, 1186-1192 (2012).
8. Murakami, Y. et al. Selective estrogen receptor modulators inhibit hepatitis C virus infection at multiple steps of the virus life cycle. Microbes Infect. http://dx.doi.org/10.1016/j.micinf.2012.10.003.
9. Cammà, C. et al. Cost-effectiveness of boceprevir or telaprevir for untreated patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Hepatology 56, 850-860 (2012).
