「BEST 2016 肿瘤峰会暨多吉美十年庆典」于 2016 年 8 月 6 日在上海举行，解放军八一医院秦叔逵教授、复旦大学中山医院周俭教授、王建华教授以及北京协和医院李汉忠教授共同担任大会主席，来自外科、肿瘤、介入领域的众多专家学者汇聚一堂，回顾肝癌、肾癌综合治疗的探索之路。
今天让我们通过秦叔逵教授的精彩演讲内容，一起来看看这些年晚期肝癌靶向治疗研究的成败得失。
肝癌分子靶向时代的开创
在引入分子靶向药物之前，肝癌的全身化疗药物在随机对照试验中未能证明有生存获益。在这一时期，化疗药物研究的失败主要是由于化疗药物毒性过大、对肝癌疾病本质认识不足、研究质量控制较差等原因。之后，肝癌分子基础和机制的探索获得了突破性的发现，信号转导系统异常和新生血管异常增生被证实参与肝癌发病机制，这极大地启发了肝癌新药的研发。
在半个世纪失败的探索之后，肝癌系统治疗终于迎来了新型多靶点多激酶抑制剂索拉非尼，开创了肝癌分子靶向新时代。索拉非尼一方面通过抑制 VEGFR 和 PDGFR 来阻断肿瘤血管生成，另一方面直接阻断 Raf/MEK/ERK 信号传导通路来抑制肿瘤细胞增殖，发挥双重抑制和阻断的抗肿瘤作用。
两项著名的国际临床试验——SHARP 和 ORIENTAL 研究证明，索拉非尼可以延长晚期肝癌患者生存，并且在不同的国家地区、不同的肝病状态被证明有明确的生存获益。到现在，索拉非尼已经在 180 多个国家和地区被批准用于治疗晚期肝癌，是国内、外指南推荐一线治疗晚期肝癌的唯一靶向药物。
索拉非尼不仅是一个有效的药物，也改变了我们的肝癌治疗观念。在索拉非尼之前，所有系统治疗都没有能够延长患者的生存，而索拉非尼的出现改变了这一点。这使得临床医生比以前更加关注系统治疗，同时推动了肝癌局部+系统治疗的多学科综合治疗模式的发展。
肝癌靶向新药临床研究：多以失败告终
索拉非尼开启了肝癌靶向治疗的大门，之后陆续开展了其他肝癌靶向药物的研究，寻求肝癌靶向治疗的下一个突破。但是，目前一线治疗研究都没有如期取得阳性结果，包括舒尼替尼、布立尼布（brivanib）、利尼伐尼（linifanib）、多韦替尼（dovitinib）、尼达尼布（nintedanib）等药物与索拉非尼相比都没能显著延长 OS。
二线药物研究方面，只有瑞戈非尼带来了好消息，该药用于晚期肝癌二线治疗的 III 期临床研究——RESORCE 研究达到主要终点，显著延长 OS（瑞戈非尼组 10.6 个月 vs. 安慰剂组 7.8 个月，P<0.001），预示瑞戈非尼将成为 HCC 第二个靶向药物。其他二线治疗研究纷纷失败，布立尼布、依维莫司、雷莫芦单抗（ramucirumab）、阿西替尼、tivantinib 等与安慰剂相比都未能延长 OS。
为什么肝癌新药研发如此困难？秦叔逵教授认为主要有以下原因。
首先，还未发现明确的肝癌驱动基因。不同于非小细胞肺癌有一些明确的驱动基因（例如 EGFR、KRAS），肝癌突变基因具有明显的异质性，除了 c-MET 可能起重要作用之外，还没有发现明确的驱动基因。目前证实对肝癌有效的两个靶向药物（索拉非尼、瑞戈非尼）均为多靶点药物，单靶点药物研究均告失败。
其次，由于基础肝病的存在，给肝癌药物安全性或不良反应管理提出了更高的要求。肝癌是一种非常特殊的肿瘤，在同一个脏器、同一个时间存在两种性质截然不同的疾病，一个是高度侵袭、高度恶性的肝癌，另一个是基础肝病，两者互相影响，形成恶性循环。
一项研究发现，肝癌患者 57% 死于肿瘤进展，43% 死于非肿瘤原因（特别是基础肝病）。肝脏基础疾病的存在使得患者耐受性较差，不良反应发生率高，生存获益较低。晚期肝癌 III 期研究中，舒尼替尼组因为药物不良反应导致死亡的比例高于索拉非尼（18.5% vs 2.4%）。同样是 III 期研究，布立尼布组因药物相关不良事件中断治疗的比例较索拉非尼组更高（24.1% vs 14.7%）。
纵向分析索拉非尼的研究数据，发现随着时间推移，由于药物暴露量不断加大，索拉非尼临床试验中的不良反应随之增加，但同时生存获益也增加。2008-2012 年开展的前瞻性Ⅲ期临床研究中，索拉非尼组中位 OS 较 2005-2007 年 SHARP/ORIENTIAL 研究明显提高：非亚洲人群为 11.8-15.1 vs 10.7 个月；亚洲人群为 8.5-8.9 vs 6.5 个月。
索拉非尼在不良反应增加的同时生存获益仍然增加，这在部分上是由于索拉非尼上市后长时间用药经验的积累和不良反应管理能力的提高。靶向新药研发的经验提示我们，未来在开展新药临床试验时，应当充分关注安全性和不良反应的管理。
最后，肝癌药物研发屡屡失败的其他可能原因包括：忽视肝癌的地域异质性；药物靶点选择不当；药物本身优势不明显；研究水平低下，质量控制不好，研究终点和评估方法选择不当等。
未来肝癌治疗的研究重点
谈到肝癌治疗的未来发展，秦叔逵教授认为有三个重点研究方向值得期待。
第一个方向是现有药物的进一步深入研究，索拉非尼与其他治疗的结合，包括化疗、手术、介入和未来免疫治疗的联合，值得进一步去探索。目前，索拉非尼联合替西莫斯、AZD6244、Mapatumumab 等药物的研究正在进行当中。
第二个方向是深入研究发病机制和探索潜在的有效靶点，来指导新的分子靶向治疗药物的研发。第三个方向是免疫治疗，特别是免疫检查点抑制剂，也是重要的研究方向。
小结
肝癌药物研发有其特殊性，包括疾病特点上肝癌与基础肝病并存，肝癌驱动基因不明等问题，这给肝癌药物研发带来了很大的挑战。
回顾肝癌靶向治疗的临床研究历程，启示我们要充分重视肝癌的疾病特点，此外要注意兼顾药物的抗肿瘤疗效和不良反应，尤其是需要提高不良反应管理水平。
未来的研发重点一方面是现有标准系统治疗索拉非尼与其他方式的联合增效，另一方面则是新型治疗药物的探索，包括新的靶向治疗和免疫治疗。
