美国移植协会、欧洲移植协会和美国感染性疾病协会就移植和免疫功能受抑患者如何进行免疫接种分别发表了指南，但调查显示只有 17% 的医师对移植后 6 个月且无移植物抗宿主病（GVHD）患者实行接种，64% 的医师则要求了解患者免疫重建（IR）数据，这表明医师对指南中的推荐持有怀疑态度。
目前临床上迫切需要免疫接种程序标准，美国的 Carpenter 教授在 BLOOD 杂志上针对移植后患者免疫接种最常见的 20 个问题进行了解答，以方便医师对任何年龄的患者更好的进行接种。
常见问题
1. 移植患者什么时候开始接种？
指南推荐移植后 3～6 个月开始接种，但缺乏前瞻性数据，因为 IR 受 GVHD 影响，还可能存在 T 或 B 细胞去除等因素，因此 Carpenter 教授根据「6 个问题」（图 1）决定哪些患者在 6 个月时可接受早期免疫接种。对不适合早期免疫接种患者应延迟免疫（流感除外），至少至移植后 1 年。上述方法主要是考虑到免疫有效性至少部分依赖获得性免疫重建。
2. 如果移植患者已有保护性抗体是否还需要免疫接种?
仍需要免疫，这是因为自体或异体移植后抗体滴度会下降，滴度下降对临床的影响并不会立即显现，因为疫苗能够预防的疾病相对有限。尽管如此疫苗可预防疾病仍会增加移植患者的风险，除了水痘等病毒外，移植患者应当接受儿童免疫接种程序中的疫苗接种。
3. 接受免疫球蛋白治疗时接种是否恰当？
对于失活疫苗近期使用 IgG 产品并不抑制免疫反应，但当患者正在接受 IVIG 替代治疗时不推荐早期免疫接种，因为 IVIG 治疗是延迟 IR 的标志之一（图 1）。如果因为使用 IgG 而决定移植后 12 个月进行接种，这可能导致一些不经常复诊的患者错失免疫接种机会，这时则推荐免疫接种，不必延迟至 12 个月。
免疫接种咨询委员会（ACIP）推荐活疫苗 MMR（麻腮风）和 VZV（水痘带状疱疹病毒）在 IgG 治疗后 3-11 个月再进行，以保证抗体充分降解，减少对病毒复制的干扰，后者是活病毒有效免疫的必要条件。
图 1 根据问题决定是否能够进行早期免疫接种
4. 因原发免疫缺陷病与因其它疾病接受异基因移植患者的免疫接种是否相同?
不一样，因为免疫缺陷患者移植后 B 细胞 IR 变化很大，应充分证明 B 细胞恢复后再进行免疫接种。除非使用过抗 CD20 单抗或 B 细胞植入很差，免疫抑制治疗（IST）停用时可行噬菌体检查，但噬菌体检查结果不是决定何时免疫接种的主要因素。除流感外，常规免疫接种应至少在移植后 1 年再考虑进行，且需满足如下 3 个标准：
（1）过去 6 个月内没有感染，尝试停用 12 周的 IgG 替代治疗；
（2）在停用 IgG 替代治疗期间，社区内如下病毒流行率低，包括流感病毒、呼吸道合胞病毒、人偏肺病毒或副流感病毒；
（3）需满足如下实验室标准：
①标准剂量治疗时 IgG 最低值＞600 mg/dL，这表明有 IgG 重建，
②可检测的血清 IgA＞6 mg/dL，意味着具有免疫球蛋白类别转化的能力，
③供者 B 细胞需＞200/μL，
④供者 CD4 细胞达 200/μL 。
IgG 的测量要保证在最后一剂 IgG 治疗后的最低值，当上述所有标准满足时可连续停用 IgG 治疗 12 周，0 周时给予肺炎球菌 13 价联合疫苗（PCV13）、b 型流感嗜血杆菌疫苗（Hib）、白百破疫苗（DTaP）和乙肝病毒（HBV）疫苗各一剂，联合免疫接种在儿童中优先使用，以减少注射次数。
6～8 周时重复 0 周时的疫苗接种，12 周时检查 Hib 抗体滴度、肺炎球菌 23 种血清型、破伤风类毒素和 HBV 表面抗体。免疫接种有反应者继续停用 IgG 治疗，上述疫苗进行第 3 剂接种，其后接受标准脑膜炎球菌、人乳头瘤病毒（HPV）、甲肝病毒（HAV）和失活脊髓灰质炎疫苗接种。如果免疫接种反应不充分，再次启动 IgG 治疗，免疫接种延迟。
5. 为什么启动早期免疫接种时采用共价疫苗，包括 Hib、PCV13 和四价脑膜炎球菌疫苗（MCV4）？
B 细胞缺陷患者的调理素作用减弱，对荚膜菌高度易感，无脾或因慢性 GVHD 而发生功能性脾功不全的移植患者对荚膜菌的易感性与之相似。幼儿荚膜菌感染风险最高，因其产生抗体的能力有限，但对蛋白共价疫苗反应较好，同样移植患者在移植后 3 个月即可对共价疫苗产生反应。
6. 与免疫功能受抑宿主接触的家族成员和护理工作者能使用减毒活疫苗吗？
现有数据支持上述人群可以常规使用注射的减毒 MMR 和水痘疫苗，但是鼻腔内减毒活流感疫苗（LAIV）不应使用，如果护理工作者使用了 LAIV 应与患者分开 7 天，也不应使用活的减毒口服脊髓灰质炎疫苗，如果使用则应分开 4～6 周。
白百破疫苗
破伤风重新免疫接种是因为环境暴露普遍，而且该病病情通常很严重；虽然白喉已不再流行，但继续接种对保证人群免疫性很关键；因为种群免疫已逐渐消失，百日咳在美国多个州已有爆发，百日咳疫苗常规接种前每年美国因百日咳死亡可达 5000～10000。
7. 应当使用 DTaP 还是 Tdap？
多数指南推荐不论患者年龄，使用 3 剂 DTaP 免疫，但是这与美国的政策不一致，因为 DTaP 只批准用于＜7 岁的人群。对于 ≥ 7 岁的移植患者，没有数据表明 DTaP 的安全性和有效性优于 Tdap，因此建议各个医疗中心自行权衡。指南建议年龄较大移植患者使用 DTaP 而不是 Tdap，是因为 DTaP 中白喉和百日咳类毒素的剂量较 Tdap 高 10 倍，可以诱导更好的抗体反应。
DTaP 无论是用于大于或小于 7 岁的人群，还是 Tdap/Td/Td 用于 7 岁以上人群，其证据都很差，不清楚 DTaP 的副作用是否与其中的「D」或「 aP」抗原剂量更高有关。
b 型流感嗜血杆菌疫苗（Hib）
在 Hib 共价疫苗使用前，Hib 是美国＜5 岁人群细菌性脑膜炎的首要病因，也是其它危胁生命感染的主要病因，如肺炎、会厌炎、菌血症等。
甲肝病毒和乙肝病毒疫苗（HAV/HBV）
HAV 感染可以很严重并持续很长时间，特别是较大年龄儿童、十几岁青少年和成人，2 剂接种能提供持续的保护性免疫。自 1990 年美国对儿童实施 HBV 常规免疫接种后，HBV 感染下降＞80%，CDC 报告急性病例死亡率 0.5%～1%，慢性 HBV 肝硬化或肝细胞癌导致的死亡率 15%～25%，急性期没有特异性治疗，慢性期可行抗病毒治疗，ACIP 推荐免疫功能受抑者应进行 HBV 免疫接种。
8. 对骨髓移植患者如何进行 HAV 和 HBV 接种？
HAV 免疫接种对免疫功能正常和免疫功能受抑患者是一致的。但是 HBV 在血液透析患者中需要更高的剂量，因此 CDC 建议其它免疫功能受抑者 HBV 接种剂量也应增高（表 1）。
表 1 免疫功能受抑患者按照年龄进行肝炎疫苗接种
人乳头瘤病毒疫苗（HPV）
9. 为什么建议年轻移植患者接受 HPV 免疫接种？
HPV 感染是最常见的性传播病毒感染，HPV 与女性宫颈癌、阴道癌和外阴癌相关，是女性癌症死亡的第二大原因，HPV 还与男性与女性的尖锐湿疣和肛管癌有关，免疫功能受抑患者的尖锐湿疣可以非常严重。
10. 移植后应选择哪种 HPV 疫苗接种？
现有 3 种 HPV 疫苗（4vHPV、2vHPV 和 9vHPV），9vHPV 可预防 90% 的宫颈癌、阴道癌、外阴癌和肛管癌，也能预防尖锐湿疣；2vHPV 预防 70% 的宫颈癌，但不包括 6 型和 11 型 HPV，上述二种 HPV 可致超过 90% 的尖锐湿疣。ACIP 建议 9～26 岁免疫功能受抑患者采用 4vHPV 或 9vHPV 免疫接种，健康个体只需 2 剂 4vHPV 接种即可，但移植患者的数据缺乏，因此建议 3 剂接种。
流感病毒疫苗
ACIP 推荐年龄 ≥ 6 月人群每年都要进行流感疫苗接种，特别是高危发生流感并发症的个体：＜5 岁或＞65 岁，免疫功能受抑个体如移植患者，尤其是伴有慢性肺疾病者。即使流感免疫接种不能完全预防流感感染，有研究显示它也能减少住院风险和死亡风险，特别是慢性 GVHD 患者。
11. 移植后什么时候开始 接种流感疫苗？
移植后 ≥ 6 月即可接种。当流感爆发时可以在移植后 3～4 个月时进行接种，1 个月后需再接种第 2 剂。
12. 移植后儿童和成人的流感疫苗接种是否有区别？
有一定差别，对于 6 月～9 岁移植后从未接种过流感疫苗的儿童，需要接种 2 剂疫苗，间隔 1 个月。对于 2～8 岁的健康家庭成员，减毒活流感疫苗或失活流感疫苗同等有效。LAIV 人与人间的传播能力有限，但通常需要保护性隔离或正在住院的患者不应暴露于 LAIV，所以接受 LAIV 免疫的人应与患者隔离至少 1 周。
13. ≥ 65 岁患者接种流感疫苗有何不同？
肌肉注射的 Fluzone 疫苗的抗原量是标准失活疫苗的 4 倍，能增加抗体反应，为 ≥ 65 岁患者提供更有力的保护作用。这种新型流感疫苗已获批上市，但 ACIP 尚未批准其用于老年个体或患者。
脑膜炎球菌疫苗
奈瑟氏脑膜炎球菌在美国每年可致＜1000 例脑膜炎球菌病，总致死率超过 10%，还有 15% 长期受并发症困扰，如神经功能受抑、耳聋等。目前有几种脑膜炎球菌疫苗，共价疫苗（MCV4）或传统多糖疫苗（MPSV4）都能预防 A、C、W 和 Y 型脑膜炎，最近 FDA 批准了 B 型脑膜炎球菌疫苗（Men-B），只用于 10-25 岁人群。疫苗接种人群重点是婴儿、儿童和青少年以及 65 岁以上老人。
14. 哪些人应接受哪种脑膜炎球菌疫苗？
Carpenter 教授建议所有年龄大于 9 个月的移植患者在移植后 6 个月都应接受 2 剂 MCV4，因为共价疫苗免疫原性更强，能刺激产生更长寿命的记忆 B 细胞，与 ACIP 建议一致。ACIP 近期建议除 MCV4 外，Men-B 疫苗可常规用于高危 ≥ 10 岁个体（表 2）。
表 2 移植患者根据年龄进行脑膜炎球菌疫苗接种
麻疹、流行性腮腺炎、风疹、水痘疫苗（MMR）
麻疹是高度空气传播的呼吸道疾病，广泛接种前每年导致 260 万死亡，麻疹合并症包括高热、皮疹、失明、致死性腹泻、脑炎或肺炎。腮腺炎的合并症在成人的严重性超过了儿童，包括病毒性脑膜炎、睾丸炎、卵巢炎、乳腺炎和耳聋。风疹并发症包括多发关节痛、脑炎、血小板减少和风疹综合征。
15．移植后何时及如何进行 MMR 免疫接种？
当患者移植超过 2 年、超过 1 年不再使用 IST 和超过 8 月不再使用 IVIG（2-1-8 原则），认为给予减毒活 MMR 疫苗是安全的，当社区有疾病爆发时上述原则可适当放宽。对免疫功能受抑患儿需 MMR 2 剂接种，间隔 1 个月，预防麻疹有效性～97%，腮腺炎有效性～88%，风疹有效性＞90%；未免疫成人只需 1 剂 MMR，免疫前后无需测定抗体滴度。
肺炎球菌疫苗
由肺炎链球菌导致的侵袭性球菌病是致死性肺炎、菌血症或脑膜炎的常见原因，也是移植后疫苗可预防的感染之一。高危者为 ≥ 65 岁、免疫功能受抑或具有其它慢性病。
16. 2 种肺炎球菌疫苗的差别是什么？
PPSV23 是最早的多糖胶囊疫苗，对 23 种肺炎球菌血清型提供免疫保护作用，PCV13 疫苗包括了 12 种 PPSV23 中的血清型和未在 PPSV23 中的 6A 血清型，用于幼儿，PCV13 的免疫原高于 PPSV23，保护作用更加持久，可达 3-5 年，而 PPSV23 对＜2 岁的幼儿无效。
17. 移植后哪种肺炎球菌免疫程序比较合理？
Carpenter 教授认为，除非患者免疫功能受抑严重，通常移植后 ≥ 6 月时先给予 PCV13 接种，共 3 剂，间隔 1-2 个月，最后一次 PCV13 后 6-12 个月再给予 1 剂 PPSV23 以覆盖 23 种肺炎球菌血清型。如果移植后 3 个月给予 PCV7，抗体滴度会下降较快，因此应给予 4 剂免疫接种。移植后 3 个月时给予 PPSV23 的免疫效果较差，PCV13 的免疫效果对老年移植患者、供者不匹配患者或 IgG＜400 mg/dL 患者较差。
18. 17 问中的肺炎球菌免疫程序是否有例外？
如果移植患者免疫功能受抑严重，应给予 4 剂 PCV13，以更好的诱导 T 细胞和记忆反应。ACIP 推荐所有 ≥ 65 岁未接种过的患者接受 1 剂 PCV13，6-12 个月后接受 PPSV23 增加免疫反应，或在末次 PPSV23 后 5 年重复一次 PPSV23 接种。
水痘和带状疱疹
19. 哪些人应接受水痘疫苗接种，什么时候接种比较安全？
Varivax 接种只推荐用于 VZV 血清阴性或未接受过水痘接种的移植患者，因为移植并不能去除已感染或接种过的潜伏 VZV，因潜伏 VZV 抗原的持续暴露而不必再重新免疫接种。既往虽有水痘病史、但 ≥ 60 岁者仍可能需要 Zostavax 免疫接种预防带状疱疹。水痘免疫接种的时间与 MMR 相似，采用「2-1-8」原则，2 剂水痘疫苗间隔超过 1 个月。
说服犹豫接种的患者/患者父母
20．如何与犹豫的患者/患者父母沟通?
还没有方法可以完美解决这个问题，有研究认为「提出建议」优于「询问意见」。 「询问意见」方法导致更多的患者父母对最初的疫苗接种持否定态度，但如果只是向患者父母建议应当进行哪些免疫接种，那么多数父母不会对免疫接种持有异议。折衷的方法是提出建议同时也给父母表达其自己想法的机会。
如果对于接种犹豫或拒绝接种的原因求而不得，又不能让患者/患者父母相信接种的作用，此时要表明即便改变免疫接种程序仍会使患者获得部分免疫，这样的结果也优于患者另寻它处进行治疗。
