胰腺炎是经内镜逆行性胰胆管造影术（ERCP）最常见、最可怕的并发症，高危患者中发生率超过 15%，识别 ERCP 术后胰腺炎（PEP）的风险因素非常重要，确定有助于将 PEP 发生率降至最低的药物以及可增加或降低 PEP 发生率的技术也非常必要。
近期，来自美国弗吉尼亚大学健康系统胃肠肝病科的 Wang 等于 Clin Gastroenterol Hepatol 杂志在线发表了一篇综述，对可影响以及可能预防 PEP 的药物及和技术进行了系统评价。
药物预防
1. 抗炎药物
（1）非甾体类抗炎药（NSAIDs）
2003~2008 年期间的小型试验表明，直肠应用双氯芬酸或吲哚美辛具有潜在益处，口服双氯芬酸的一项研究结果则为阴性。直肠途径给药的所有 4 项研究被纳入一项荟萃分析，结果表明直肠应用 NSAIDs 可预防 PEP，相对风险（RR）为 0.36。这些数据促使欧洲胃肠内镜学会推荐直肠应用 NSAIDs 来预防 PEP。
2012 年 Elmunzer 等进行了一项多中心双盲安慰剂对照试验，研究共纳入 602 例患者，对照组和直肠应用吲哚美辛治疗（ERCP 后立即给予 2 粒 50 mg 栓剂）组的 PEP 发生率分别为 16.9% 和 4.4%，具有显著差异。此外，对照组中-重度胰腺炎的发生率几乎是吲哚美辛治疗组的 2 倍。
然而，上述研究由于纳入高危患者而受到质疑，许多患者有疑似 Oddi 氏括约肌功能障碍（SOD），胆管括约肌切开术之前测压表明，半数以上的患者有括约肌高压。另外 2 项荟萃分析纳入了上述研究数据，均表明应用 NSAIDs 可显著降低 PEP 的总发生率。
事后探索性分析表明，无论是否放置胰管（PD）支架，NSAIDs 都是有效的。最近一项网络荟萃分析报告，NSAIDs 可能比放置 PD 支架更为有效。此外，直肠应用 NSAIDs 非常便宜，对吲哚美辛单药治疗对比放置支架的成本效益进行分析，每例患者平均节省 1472 美元。
对任何可能增加 PEP 风险的患者，除非患者有诸如对 NSAIDs 过敏等绝对禁忌症，均于 ERCP 之后，立即通过直肠途径单次应用 100 mg 吲哚美辛。
（2）皮质类固醇
皮质类固醇主要通过抑制磷脂酶 A2 发挥作用，早期研究显示其在减少 PEP 方面具有一定作用，然而，对大型随机样本进行分析，未观察到减少 PEP 的益处。对包括己酮可可碱、重组人 IL-10 和低剂量普通肝素等其他抗炎药物进行的试验均未成功。对于接受 ERCP 的患者，并不常规应用皮质类固醇预防 PEP。
2. 括约肌松弛剂
（1）硝酸盐类
186 例低风险患者于 ERCP 之前 5 分钟舌下应用 2 mg 硝酸甘油 （NTG），PEP 的总发生率由 17.7% 显著降低至 7.8%。在后来的研究中，对经皮和经静脉途径应用 NTG 进行评估，结果不一。
一项纳入 5 项随机对照试验（RCT），包括 1660 例患者的荟萃分析，支持应用 NTG，RR 为 0.61，预防 1 例 PEP 需要治疗的人数（NNT）为 26 例，然而，不同研究存在显著的异质性，包括用药途径、药物剂量和用药时间，使分析结果受到限制，虽然总体支持应用硝酸盐类，但首选的经皮给药方法较安慰剂并无显著优势。
此外，应用硝酸盐类还与低血压和头痛的风险增加有关。另外一项荟萃分析纳入 8 项 RCT 和 1920 例患者，结果相似。
目前，并不推荐硝酸盐类用于 PEP 的预防。
（2）硝苯地平、利多卡因、肾上腺素
二氢吡啶类药物硝苯地平通过作用于 L 型钙通道，可促使乳头松弛，2 项对照试验表明，全身应用硝苯地平无效。大乳头局部喷洒利多卡因和肾上腺素，均对预防 PEP 无效。
（3）肉毒杆菌毒素
一项研究纳入 26 例疑似 SOD 患者，所有这些患者的括约肌压力基线升高，后来接受胆管括约肌切开术，应用 0.025 ml 肉毒杆菌毒素注入乳头，与注射生理盐水的对照组相比，在 PEP 发生率方面，并未显示出统计学优势，由于对照组的 PEP 发生率过高，提前终止。
不推荐可能有助于乳头括约肌松弛的药物用于预防 PEP。
3. 调节性激素
（1）生长抑素/奥曲肽
肽类激素生长抑素（SS）及其合成类似物奥曲肽通过直接抑制胰腺外分泌，或通过抑制促胰液素和胆囊收缩素（CCK）发挥作用，然而，这两种药物用于预防 PEP 的临床试验结果并不一致，并且常常相互矛盾。
2007 年发表的一项荟萃分析纳入 16 项试验，对照组和 SS 治疗组的 PEP 发生率分别为 7.3% 和 5.3%，差异无显著性。2008 年的一项系统评价纳入 15 项试验的 2621 例患者，对照组和奥曲肽治疗组的 PEP 发生率分别为 7.0% 和 5.5%，差异无显著性。
最近一项荟萃分析纳入 17 项试验，总共 3818 例患者，表明应用 SS 团注给药或足够剂量奥曲肽可预防 PEP，亚组分析表明，对 PD 注射和胆管括约肌切开病例更为有效。尚需行大规模研究来确定 SS 和奥曲肽用于预防 PEP 的作用。
（2）促胰液素
促胰液素是一种生物活性肽，主要功能为促使胰腺分泌碳酸氢盐，还可促使 Oddi 括约肌松弛。一项纳入 869 例患者的单中心 RCT 发现，静脉应用促胰液素与同样体积的生理盐水相比，可显著降低 PEP 的发生率。亚组分析表明，在接受胆管括约肌切开术的患者中，促胰液素降低 PEP 发生率的效果最佳，但这些数据来自单中心，且静脉应用促胰液素的花费较高，可行性有限。
4. 静脉补液
DiMagno 等在一项提出假说的研究中报告，围手术期大量补液是预防中-重度 PEP 的独立保护因素。
Buxbaum 等纳入 62 例患者，以 2：1 的比例，随机分配至强化静脉补液（ERCP 期间，补充乳酸林格液，3.0 ml/kg/h，随之以 20 ml/kg 团注，术后 8 h，3.0 ml/kg/h）或标准补液组（ERCP 期间以及术后 8 h，1.5 ml/kg/h），两组患者的 PEP 风险因素相似，中数补液量分别为 3.8 L 和 2.2 L，PEP 发生率分别为 0% 和 17%。
但该项研究的样本量较小，统计学功效不足，有发生Ⅰ/Ⅱ类错误的倾向，此外，对照组的 PEP 发生率高于预期，治疗组的 PEP 发生率低于预期。尽管存在这些顾虑，静脉大量补液用于预防 PEP，值得进一步研究。
ERCP 技术和术后胰腺炎
1. 应用胰管（PD）支架预防 PEP
如果患者因临床因素或操作因素导致 PEP 的风险增加，通常推荐尝试放置预防性 PD 支架。
许多研究表明，放置 PD 支架可降低 PEP 的风险，并且可能减轻 PEP 的严重度。一项荟萃分析纳入 8 项研究（包括放置 PD 支架组 336 例患者和对照组 344 例患者）分析表明，放置 PD 支架可显著降低 PEP 发生率。另一项纳入 8 项 RCT（656 例参与者）和 10 项非随机研究（4904 例参与者）的荟萃分析表明，放置预防性 PD 支架可降低 PEP 的发生率，绝对风险降低 13.3%。
然而，Freeman 等对 225 例尝试放置 PD 支架的患者进行多变量分析表明，放置 PD 支架失败与 PEP 总体发生率最高有关，甚至高于 SOD 患者和既往 PEP 者。Ito 等对 ERCP 胆管插管困难患者的研究结果相似，放置 PD 支架失败是 PEP 的唯一风险因素。
Choksi 等对高风险患者随机分配组至直肠应用吲哚美辛或安慰剂的数据进行事后分析，进一步证实放置 PD 支架失败与 PEP 风险增加有关，PD 支架放置失败率为 7.8%，与未尝试放置 PD 支架或放置 PD 支架成功的患者相比，放置 PD 支架失败、未接受吲哚美辛患者的 PEP 发生率显著较高（34.7%），与放置 PD 支架失败、接受吲哚美辛患者的 PEP 发生率则无统计学差异（5.3%）。
PD 支架通常由聚乙烯与乙烯或其他更软的材料混合制成，典型者有侧孔，然而，尚未确认预防性 PD 支架的最佳尺寸和长度。一项荟萃分析表明，在预防 PEP 方面，5-Fr 支架优于 3-Fr 支架。通常推荐应用小口径塑料支架（3-Fr、4-Fr 或 5-Fr），偏好应用 0.035'' 或 0.025'' 导丝的内镜医师更常选用 5-Fr 支架。
当放置 PD 支架用于预防 PEP 时，我们推荐应用 5-Fr 或更小的短（长度 ≤ 4 cm）塑料支架。
虽然放置 PD 支架的数据令人信服，事后分析表明，与无预防措施、单独预防性放置 PD 支架以及联合应用吲哚美辛和预防性放置 PD 支架相比，单独直肠应用吲哚美辛用于预防 PEP 更为有效。目前，对于 PEP 风险增加的患者，即使成功放置 PD 支架，我们仍然推荐直肠应用吲哚美辛。
2. 导丝插管对比导管插管和增强造影
经 ERCP 完成胆管和主胰管插管的成功率>85%。关于选择性胆管插管，已至少有 5 项高质量 RCT 对导丝（GW）插管对比导管插管后增强造影（CCC）进行研究。
在过去 5 年中，有 6 项 RCT 和 1 项大型前瞻性研究对 GW 和 CCC 进行比较，其中 2 项研究表明，应用 GW 方法的胆管插管成功率显著提高，1 项研究报告，应用 GW 方法的 PEP 发生率降低，然而，这些研究的异质性较大。
一项纳入 12 项研究的 Cochrane 荟萃分析，包括 GW 辅助插管组 1784 例患者和 CCC 组 1666 例患者，未加权的合并 PEP 发生率分别为 3.5% 和 6.7%，ITT 分析表明，GW 辅助插管技术与造影剂辅助插管技术相比，使 PEP 发生率显著降低。
进行 ERCP 时，多数内镜专家推荐应用 GW 插管，在降低 PEP 风险方面，尚无良好证据表明某一口径或类型的导丝优于其他导丝。
3. 应用胰管导丝辅助胆管插管
应用胰管导丝辅助胆管插管先进技术的成功率通常高达 67%~94%，包括双 GW 技术、放置 PD 支架后尝试胆管插管，如果不成功，可进行针刀（NK）胆管乳头预切开术以及经胰括约肌切开术或隔膜切开术（TPS）。
最近几项研究表明，TPS 和 NK 乳头预切开术相比，与 PEP 发生率更高无关：Wang 等报告 TPS 组和 NK 乳头切开组的 PEP 发生率分别为 11.4% 和 11.8%；Catalano 等报告 TPS 组和 NK 乳头切开术组的 PEP 发生率分别为 3.4% 和 11.8%，但是差异无显著性。
Yoo 等进行的一项 RCT 表明，双 GW 组的 PEP 发生率显著高于 TPS 组（38.2% 对比 10.8%），然而，该研究未应用 PD 支架。在已经发表的研究中，TPS 组的 PEP 发生率为 2.4%~12.5%。尽管这些研究放置 PD 支架的情况不一致，我们仍然推荐 TPS 后，放置预防性 PD 支架。
总之，在尝试选择性胆管插管导致重复 PD 导丝插管的情况下，我们推荐留置 PD 导丝，应用第二根导丝尝试胆管插管，如果未能成功，则放置 PD 支架后再次尝试胆管插管，然后沿 PD 支架进行 NK 预切开，或者进行 TPS 后放置 PD 支架。
4. 早期胆管乳头预切开术
如前所述，在不经意 PD 插管的情况下，可徒手或沿 PD 支架，应用 NK 完成胆管乳头预切开术。在早期前瞻性非随机研究中，预切开术与 PEP 的风险增加有关。然而，2010 年的一项荟萃分析纳入 6 项 RCT，包括 996 例患者，早期预切开组和标准方法组的总体插管成功率均为 90%，两组的 PEP 发生率分别为 2.5% 和 5.3%，同年发表的另外一项荟萃分析结果相似。
2014 年，Swan 等将选择性胆管插管困难的 73 例患者随机分配至早期 NK 乳头切开或继续尝试标准插管组，结果发现PEP 发生率并无显著差异，两组的最终插管成功率也无差异，然而，标准插管组有 65% 的患者需要转至 NK 乳头切开组。
在某些情况下，不能完成胆管或 PD 插管，则需要进行 NK 乳头切开术。Cha 等发现，如果可能完成 PD 插管，放置 PD 支架使 NK 乳头预切开术容易进行，在操作终了时留置 PD 支架，可降低 PEP 的发生率，减轻其严重度。
这些数据表明，在经过数次或持续尝试（至少尝试 5 次或 5~10 分钟）之后，如果常规 ERCP 技术不能完成胆管插管，「早期」胆管乳头预切开术是合理的，与 PEP 风险增加无关。
5. 胰腺括约肌切开术
如前所述，胰腺括约肌切开术是 PEP 的风险因素，回顾性研究表明，接受 NK 胰腺括约肌切开和牵引式括约肌切开患者的 PEP 发生率分别为 6.4% 和 7.8%，无显著性差异。
6. 大乳头气囊扩张去除胆总管结石
可不进行胆管括约肌切开术，或在较小或完全的胆管括约肌切开术之后，进行胆管大乳头气囊扩张（LPBD）（12~20 mm），去除大的胆管结石。一项荟萃分析表明，LPBD 组的 PEP 发生率高于胆管括约肌切开组。事实上，LPBD 对比胆管括约肌切开术的一项 RCT 被提前终止，因为 PEP 风险显著增加，其中 2 例患者死亡。
然而，已有研究表明，胆管括约肌切开后 LPBD，对去除大的胆管结石非常有效，PEP 发生率较低（2.2%）。惯例为在进行 LPBD 去除结石之前，至少进行较小的胆管括约肌切开术。然而，数项亚洲研究表明，在进行 LPBD 之前未进行胆管括约肌切开患者的 PEP 发生率并无增加。
我们赞成在 LPBD 之前，进行较小的胆管括约肌切开术，如果未能完成 PD 插管，没有其他 PEP 风险因素，在胆管括约肌切开和 LPBD 之后，并不常规放置 PD 支架，然而，对于合并无法治疗的凝血障碍或出血体质的患者，由于出血风险增加，括约肌切开术为相对禁忌，LPBD 持续扩张，放置或不放置 PD 支架，对于去除胆管结石可能是合理的。
总结与建议
PEP 发生风险增加的患者应该直肠应用吲哚美辛，其费用低，应用方便，副作用较少。在 ERCP 技术方面，对 PEP 发生风险较高的患者放置预防性 PD 支架是惯例，得到许多高质量研究的支持。
将来的研究需要对直肠应用吲哚美辛和放置 PD 支架用于预防 PEP 进行直接比较，还需要确定联合预防性放置 PD 支架和直肠应用吲哚美辛是否优于任何单一治疗。
