2012年间胃癌方面的关键性临床试验
在2013年2月出版的《自然评论:临床肿瘤学》(NatureReview Clinical Oncology)杂志上，发表了英国皇家Marsden医院Elizabeth C.Smyth博士等人的一篇述评文章，该文对2012年胃癌治疗标准研究进展及胃癌生物学进行了评论。
从世界范围角度而言，食管胃交界癌发病率持续增长。目前对于可进行手术患者的治疗方式包括，术前化疗结合手术治疗；手术治疗继以术后放化疗；对于早期患者或可进行单纯手术治疗。在2012年，CROSS研究的最终结果表明，对于胃癌亚型中的食管胃交界癌，通过放化疗后进行手术切除明显优于单纯手术治疗。该研究对单纯手术治疗以及在术前每周进行的卡铂与紫杉醇联合放疗继以手术治疗进行了对比。参试患者要求为T1N1或T2–3N0–1；在治疗前通过超声内镜检查发现，64%的患者淋巴结呈阳性。在研究招募的368例患者中，多数(75%)患者被诊断为腺癌；58%的患者存在远端食管肿瘤，24%的患者肿瘤部位在食管胃交界部位(该研究排除了存在食管微浸润的近端胃肿瘤患者)。放化疗组患者整体生存期为49个月，而单纯手术组患者仅为24个月(表1)。然而，经过对基线特征进行校正后，仅鳞状细胞癌(SCC)患者治疗效果呈显著性，而腺癌患者则不具有显著性，校正后的风险比(HR)分别此外，淋巴结呈阳性癌症类型的校正后HR也不具有显著性(HR0.807; 95% CI 0.576–1.130, P = 0.21)。尽管该研究表明，对于接受放化疗继以手术治疗的患者组，其生存结局得到改善，但部分由于SCC患者亚群以及淋巴结呈阴性的患者亚群对放疗更为敏感，因此该结果仍有待证实。然而，由于放疗可增加缓解率，因此该治疗方案仍为可能存在风险的局部晚期腺癌患者的合理选择。该研究尚待解决的问题则包括，放化疗是否优于更通用的对照组，比如术前化疗对照，此外，对于得到持续性pCR(病理完全缓解)SCC患者，是否有必要对手术及联合治疗方案进行结合治疗等。
亚洲人群中，辅助化疗结合口服氟嘧啶S-1治疗与整体生存获益存在关联，该方案常被用于D2手术切除患者的治疗。CLASSIC研究面向亚洲胃癌患者(n =1,035)，对XELOX(奥沙利铂及卡培他滨)辅助化疗方案及手术治疗方案进行了对比考察。研究发现，食管胃交界肿瘤较为罕见(<3%)，多数肿瘤中的淋巴结呈阳性(淋巴结切除的平均数目>40个)。研究发现，化疗组患者在3年无病生存率(DFS)方面取得了显著获益(辅助化疗结合手术组患者为74% ，单纯手术组患者为59% ，该结果与S?1单药治疗方案中的FDS结果相当)。整体生存率相关数据尚有待完善。但毒性较为明显(试验组中，有56% 的患者出现3–4 级毒性事件)，致使90%的患者用药剂量出现变更；仅有67% 的患者完成了化疗过程。对这些结果是否可以扩展至非亚洲患者群方面尚存在争议。尽管在欧洲及美国，推荐进行D2切除，但这仍与亚洲患者存在重大差异，比如生物学异质性以及由于西方患者临床表现的晚期程度更高，因此在术前是否有必要对其分期标准进行调低。
目前，晚期胃癌的常规治疗手段为铂制剂与氟嘧啶双药方案，该方案效果较好，且对于经筛选过的患者，可选择联合蒽环霉素或紫杉烷进行治疗；然而，之前的随机试验并未证明其用于二线化疗的疗效。在2012年，Kang等人首次证明，一线或二线治疗出现进展后，晚期胃癌患者进行拯救化疗与生存获益存在关联。
除曲妥珠单抗用于HER2呈阳性的患者外，未经分子筛选的胃癌患者群体通过靶向治疗的当前结果令人沮丧。尽管针对晚期胃癌患者进行抗EGFR治疗的临床II期研究结果积极，但两项进行一线治疗的大规模临床III期试验却得出了负面结果，这两项发表于2012年的研究对常规一线化疗结合或不结合抗EGFR抗体进行了对比。REAL3研究(n =553)对比考察了帕尼单抗(P) 联合EOC(盐酸表柔比星、奥沙利铂及卡培他滨)化疗的治疗方案(表1)。EOC?P 联合治疗组的中位整体生存期明显较差(8.8个月vs11.3个月)，研究被迫于早期停止了患者招募。经过EOC?P组进行临床I期安全性评价后，奥沙利铂及卡培他滨的联合剂量较标准治疗方案有所降低。这种调整可能在部分程度上解释了试验组中不佳结果的原因。最初的生物标记物分析表明，KRAS突变为不良预后因素r (HR2.1, 95% CI 1.10–4.05,P = 0.025)；然而，这种突变的发生率非常低，无法用于对抗EGFR疗法的缓解情况进行准确预测。与之类似，在EXPAND研究中，904例之前未接受治疗的晚期食管胃交界癌患者接受了顺铂及卡培他滨联合或不联合西妥昔单抗治疗。在该项试验的两个治疗组中，患者的化疗给药量一致。然而，两种治疗方案在缓解率、无进展生存时间或整体生存时间方面不存在显著差异。最后，在2012年发布的第三项大型随机III期试验GRANITE?1也得到了负面结果。该研究针对接受一些或二线全身性治疗后出现进展的晚期胃癌患者，对最佳支持疗法联合依维莫司或安慰剂进行了对比考察。该研究表明，治疗组在整体生存时间方面并无显著差异(依维莫司组为5.4个月，安慰剂组为4.3个月)。总而言之，这些令人沮丧结果表明，亟需设计出针对晚期胃食管癌的适当临床试验。
与黑色素瘤、结直肠癌及非小细胞肺癌相反，胃癌中激活突变发生率较低。然而，针对基因拷贝数变异进行的评价表明，对于不同的分子表型，可能通过新型的靶向疗法予以修复。Deng等人通过高分辨率单核苷酸多态性分析对233份胃部肿瘤的特征进行了研究，结果表明，某些酪氨酸激酶(RTK)扩增—如FGFR2、EGFR、HER2、 KRAS及MET—可占胃癌的37%，该结果后来得到了其他研究人员的确认。需要指出的是，在rilotumumab临床II期随机研究的亚组分析表明，对于MET表达水平较高的患者，通过表柔比星、顺铂及卡培他滨(ECX)联合rilotumumab进行一线治疗时，其整体生存时间优于单纯的ECX方案(11.1vs 5.7 个月; HR= 0.29, 95% CI 0.11–0.76, P = 0.012)。多项针对于抗FGFR及抗MET靶向疗法的后期临床试验正在进行之中，对于携带RTK扩展或过表达形成肿瘤的患者，在未来有望通过靶向治疗得到比非分子筛选途径更多的成果。
2012年凸显了胃癌肿瘤生物学及治疗手段的多样性。对于可切除的胃癌或食管胃交界癌，在最佳术前治疗措施方面尚未取得一致意见；然而，对于此类患者已得到了数种可靠的循证治疗途径。对于未经筛选的患者群体，靶向治疗并未在整体生存时间方面取得改善，但逐步涌现的证据表明，确实某些独特的患者亚群可通过此类药物取得临床获益。在全球临床试验背景下，强调出这种异质性颇有难度；为了持续改善胃癌患者的结局，首要一点就是，对未来的临床试验及转化研究项目作出周密的协作性设计。
