Blood：如何治疗胃肠道的移植物抗宿主病

急性移植物抗宿主病（GVHD）是医源性全身性疾病，主要影响胃肠道粘膜、小胆管、肝细胞、皮肤、肺脏和肾脏，现有治疗手段从以往的千篇一律已逐步向个体化治疗发展，美国 McDonald 教授近期在 BLOOD 杂志上发表文章，通过 3 份病例介绍了急性 GVHD 的临床表现、诊断、各种症状产生的原因、初始治疗流程、初始治疗失败后的治疗，同时描述了什么是无效治疗。

病例 1

1.  病情介绍

患者接受了清髓异基因移植，植入效果好，食欲不错，但在移植后 15 天出现厌食、呕吐胆汁， 27 天出现稀便，止吐治疗能减轻呕吐，但对其它症状无效，35 天时行食管胃十二指肠镜检查发现胃窦粘膜明显水肿、近幽门处片状红斑，直肠乙状结肠镜显示粘膜外观正常，粪检和粘膜活检病毒阴性，组织学结果显示幽门区腺体非特异性炎症。未行特殊治疗，症状持续存在。

2.  讨论

GVHD 的治疗具有一定风险，因此需要明确诊断 GVHD，诊断时应联合多个指标：高度发生 GVHD 可能；无感染证据；体格检查、肠道影像学和肠粘膜内镜检查结果一致；肠道陷窝和小胆管典型的组织学改变。

单独组织学改变并不是诊断 GVHD 的金标准，因为可能存在取材不佳、GVHD 相关异常不均匀分布、肠道/肝脏 GVHD 早期缺乏组织学异常。此外肠粘膜内镜表现联合胃肠道影像学改变对诊断肠道 GVHD 的意义超过了活检，粘膜组织学改变可作为其它检查的补充。

上世纪 70 年代，只认识到腹泻和腹痛是肠道 GVHD 的症状，到 90 年代有 80% 的患者在移植 20 天后出现食欲不振或厌食、恶心呕吐，没有腹泻，经活检证实存在上消化道 GVHD。GVHD 的患者虽然可以坚持进食，但他们少有饥饿感，不能从进食中获取愉悦感。

如果 GVHD 累及小肠和结肠则称作下消化道 GVHD。如果腹泻量＞1L/d，说明回肠液体重吸收障碍，GVHD 时腹泻量增加的其它原因还包括刷状缘二糖酶减少、回肠胆盐重吸收障碍、使用胃动素兴奋剂他克莫司、肠道细菌缺乏导致碳水化合物吸收异常等。

GVHD 腹泻物中的蛋白含量增加，有时会出现丝状沉淀物。肠道蛋白丢失发生在症状出现之前，提示蛋白丢失与粘膜紧密连接受损有关，并非粘膜溃疡出血导致蛋白直接丢失。血清白蛋白降低 ≥ 0.5 g/dL 时预示下消化道 GVHD。

下消化道 GVHD 引起的疼痛与肠腔液体潴留致腹胀和肠壁水肿有关，使用μ兴奋剂鸦片和抗胆碱药会加重症状，上述药物还会产生假性梗阻。上消化道 GVHD 无蛋白丢失表现、无黄疸或高容积腹泻时预后明显好于下消化道 GVHD。

与上消化道 GVHD 表现相似的常见病因（表 1）。McDonald 教授对移植后 20 天持续食欲不振、恶心、呕吐、厌食的患者都要进行内镜检查，特别是具有 CMV 感染风险的患者。上消化道 GVHD 很少自发缓解，因此应进行干预。

表 1 与胃肠道 GVHD 临床表现相似的疾病

McDonald 教授所在医疗中心，近期 1554 例出现 1-4 期肠道 GVHD 的移植患者分别为 84%、7%、6% 和 3%，大部分 1 期肠道 GVHD 患者表现为上消化道症状。还有～10% 的自体移植患者也会出现上消化道 GVHD 表现，McDonald 教授倾向于对此类患者在移植后 25 天再行内镜检查，特别是高剂量马法兰处理的多发性骨髓瘤移植患者，因为这类患者的粘膜损害需要更长时间才能恢复。

异基因移植患者出现腹泻-腹痛时需要鉴别的疾病并不多（表 1）。当预先分析发生 GVHD 可能性高、存在皮肤 GVHD、CMV 感染可能性低且肠道感染检查阴性时，并不一定需要活检进一步证实 GVHD。对高危或极高危发生 GVHD 的患者，McDonald 教授更愿意进行内镜检查和组织活检寻找 GVHD 证据（图 1），尤其在疾病起始阶段未进行内镜和活检且初始治疗失败时。

图 1 根据 GVHD 相关死亡率划分的三类需要不同初始治疗的患者

内镜活检和粪检可以排除感染，并能发现具有预后作用的 GVHD 变化（表 2）。上消化道 GVHD 时粘膜水肿较组织学改变更显著，严重病例可表现为粘膜红斑、脆性增加、幽门区腺体破坏，伴有胃内胆汁和食物潴留。十二指肠可能会有相似的变化，严重病例肠道甚至会变得光秃秃的。

McDonald 教授通常在红斑、损害和溃疡处取 4-6 块活检，在幽门区腺体加取 4-6 块活检，同时送检病毒培养，活检组织要平展置入固定液。

陷窝基底部的组织学特征包括上皮细胞凋亡、见不到上皮细胞和陷窝、可见染色质残骸（表 2）。上消化道 GVHD 组织学假阳性率很高，病理医师经常看不到内镜医师看到的粘膜水肿、红斑和脆性增加。虽然已有内镜和组织改变分级系统，但只有最严重的表现才具有预测作用（表 2）。

表 2 预示严重胃肠道 GVHD 的指标

为了更好的评估腹泻-腹痛，McDonald 教授甚至对只有腹泻的患者也进行内镜检查，除非胃十二指肠 GVHD 已十分显著，McDonald 教授同时也对直肠乙状结肠粘膜进行活检，即便粘膜看起来正常。有时盲肠/回肠的活检结果阳性率高于胃/十二指肠/直肠乙状结肠活检。

溃疡并不是 GVHD 的特征表现，但如果缺乏感染证据，则 GVHD 是最可能的诊断，特别是看到凋亡的陷窝细胞时。组织学检查存在假阳性，如预处理毒性后遗作用、感染、抗病毒药物毒性等。随着消化道病原体分子检查进展，大大减少了活检组织的免疫组化（IHC）检查，但通过 IHC 方法可以发现病毒反应产物从而确诊无症状的病毒感染和粘膜疾病（CMV 和腺病毒）。

MRI、CT、PET-CT 或微泡超声等影像学检查能发现空肠、回肠和结肠病理改变，微泡超声不但能检测粘膜厚度，还能显示血管病理学改变。病毒感染尤其是 CMV 感染能产生弥漫性全肠壁水肿，与 GVHD 很难区分，影像学发现盲肠水肿时，鉴别诊断包括败毒梭菌感染、CMV 感染和 GVHD，GVHD 和 CMV 感染时影像学可发现肠壁积气和气腹。胶囊内镜能发现不正常粘膜改变，但无法鉴别原因。

3.  总结

症状、内镜结果和粘膜组织学改变在 GVHD 时常常会相互矛盾，如果已有证据支持 GVHD 诊断，就应开始治疗。

病例 2

1.  病情介绍

患者接受 HLA 相合同胞异基因移植后 44 天出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻，腹泻最大量可达 1635 mL/d，粪便检查难辨梭状芽胞杆菌阳性，其它病原体阴性。内镜见胃窦、十二指肠、直肠乙状结肠粘膜水肿、红斑，组织学显示陷窝细胞凋亡，结肠中性粒细胞浸润，口服万古霉素治疗腹泻仍持续不止。

2.  讨论

疱疹病毒、幽门螺杆菌和非甾体抗炎药都可引起溃疡，导致上消化道 GVHD 诊断困难。IHC 检查病毒抗原对明确 GVHD 合并感染更具优势，药物引起的恶心若同时伴有高剂量预处理后遗作用导致的病理改变，同 GVHD 很难区分。当患者出现腹泻和腹痛时，与 GVHD 同时存在的情况包括预处理后遗作用、感染或是麦考酚酯（MMF）引起的肠道毒性。

一些临床经验对鉴别诊断有帮助：高剂量清髓治疗后～16 天上皮开始再生，难辨梭状芽胞杆菌相关腹泻量不会超过 1L/d，MMF 引起的肠道毒性具有特征性的组织学改变。如果怀疑 MMF 毒性引起的改变，应转换为毒性较小的麦考酚酸或其它免疫抑制剂治疗。

3.  总结

该患每天的腹泻量超过了 1L，同时组织学显示了多个位点典型的 GVHD 改变，这表示 GVHD 是造成患者症状的主要原因，不进行 GVHD 治疗会导致更多的粘膜坏死。

病例 3

1.  病情介绍

患者接受减低剂量预处理和异基因移植后 52 天出现急性肠道 GVHD，表现为恶心、厌食、腹泻最大量 750 mL/d，胆红素最高 3.6 mg/dL，经强的松 2 mg/kg/d 治疗后症状虽然改善，但几次减量都出现症状反复，第 110 天接受 ATG 治疗，由于白细胞减少、腹泻和厌食持续存在，行内镜检查显示十二指肠和结肠持续溃疡，第 180 天症状几乎没有改善，一般状态评分逐渐下降。

2.  讨论

现代移植治疗的矛盾之处在于随着真菌和病毒感染控制的进展，难治性 GVHD 患者生存时间延长，但患者始终徘徊在死亡边缘，而过去采用高剂量免疫抑制治疗持续 GVHD 患者时，患者经常于数周内即死于感染。

试图定义进一步治疗是否有效是不可能的，但应该清楚知道严重肠道 GVHD、强的松治疗无反应、黄疸、合并危及生命的胃肠道出血的患者时没有生存机会的。对于那些 GVHD 不严重的患者来说，无法停止治疗也是一件痛苦的事情。McDonald 教授认为移植后 100 天计算急性 GVHD 活动指数可以评估无复发死亡率，对患者个体化治疗有益。

3.  总结

这例患者说明了二个问题，首先腹泻最大量和黄疸最高值（GVHD 期）不能做为长期免疫抑制治疗的预后指标，其次明确 GVHD 治疗无效是很困难的事。