近期匹兹堡大学医学中心的 Swaytha Ganesh 教授等对治疗非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 现有的和潜在的药物进行逐一解读，提出有助于临床医生选择最佳治疗方案。该文章发表于近期的 Clinics in Liver Disease 杂志。
NAFLD 是目前最常见的慢性肝病。在西方国家，影响约 30% 的普通人群，已成为严重的公共卫生问题。该病的患病率在全球范围内持续增加，与肥胖症的增加成平行关系。最近调查表明，4 或 5 个美国成年人中就有 1 例患 NAFLD。
对于 NAFLD 目前没有被批准的治疗方案。众多研究表明减轻体重是唯一有效的治疗方法。一项随机对照 Meta 分析提示减轻 5% 的体重可改善脂肪变，但如果想改善坏死性炎症和全身疾病状态，则需要减轻更多的体重。FDA 也没有批准任何用于治疗非酒精性肝炎（NASH）的方案，对于早期患者和已进展为肝纤维化的患者，亟需更好的诊断和治疗策略。
NAFLD 的治疗包括改变生活方式和应用增加胰岛素敏感性，缓解肝脏炎症和纤维化的药物治疗。减重可降低肝酶和胰岛素抵抗水平。即使饮食干预和运动为一线治疗方案，但患者的依从性差，所以常常需要药物或手术疗法。
潜在治疗方案
1. 提高代谢状况
（1）ω-3 脂肪酸
目前，美国正在进行一项关于 ω-3 脂肪酸治疗 NASH 的大型多中心研究。有望成为治疗 NAFLD 患者高甘油三酯血症的一线用药。另外有研究表明，多不饱和脂肪酸（PUFA）可改善 NAFLD 患者的肝脏脂肪变、胰岛素抵抗和生化指标，补充 ω- 3 PUFA 可能减少肝脏脂肪水平。
（2）胰岛素增敏剂
近期研究表明，应用吡格列酮 30 mg/d 持续 96 周可改善组织学特征，特别是肝纤维化水平，可修复脂肪性肝炎，改善 ALT、AST、肝脏脂肪变及肝小叶组织炎症程度。应用吡格列酮 15 mg/d 持续 8 周空腹血糖、甘油三脂和血清胰岛素水平明显下降。经肝穿证实为 NASH 的非糖尿病患者，应用 16 周吡格列酮可明显降低胰岛素抵抗评分。
30% 的 NASH 患者，应用二甲双胍可改善肝脏组织学改变及 ALT 水平，这些可能是由于其减轻体重的作用导致的。
有证据表明双胍类药物（二甲双胍）和噻唑烷二酮类药物（吡格列酮和罗格列酮）对肝脏组织学改变有正面影响，但也有一些副作用，如增高心血管事件风险，促进骨质流失，导致骨质疏松和增加骨折的发生率，特别是在绝经后妇女容易发生。对于患有膀胱癌的患者，FDA 建议避免吡格列酮的应用。
美国肝病研究协会、美国胃肠病协会指南推荐对于肝穿证实的 NASH 患者，可应用吡格列酮治疗，但长期应用该药的疗效和安全性有待进一步研究。
2. 抗氧化剂
（1）维生素 E
维生素 E 为一种亲脂的抗氧化剂可抑制脂质过氧化，抑制炎性细胞因子（如 TNFα），降低转氨酶水平，改善肝脏脂肪变和炎症，延缓 NAFLD 的发展。而另一项研究表明，应用维生素 E 400 IU/天会增加患前列腺癌的风险。
当前指南推荐对于肝穿证实 NASH 的非糖尿病患者，予维生素 E 800 IU/天治疗可改善肝脏组织学改变，应被视为一线用药。
（2）甜菜碱
脂肪组织功能紊乱，表现为胰岛素抵抗和/或细胞因子生成失调，不仅在疾病早期也在进展为 NASH 和肝硬化阶段起重要作用。甜菜碱存在于多种食物中的一种天然成分，剂量从 3～30 g/天都为安全剂量。因此，不像其他胰岛素增敏剂存在潜在副作用，可能成为一种理想的治疗 NAFLD 的药物，但还需进一步评估。
3. 减肥药
（1）奥利司他
奥利司他是一种抑制肠道脂质吸收的减肥药物。可阻止饮食中大约 30% 的甘油三酯的吸收。通过减少 10% 的体重，可降低糖化血红蛋白和 AST/ALT 水平，同时可改善肝脏脂肪变和纤维化程度。被视为治疗 NAFLD 的潜在用药。
研究发现，与改变生活方式相比，奥利司他没有呈现出更好的心血管代谢和组织学改变。缺乏奥利司他治疗 NASH 的有效证据，故该药物并未推荐为治疗 NASH 的有效方案。
4. 细胞保护药
（1）熊去氧胆酸
在 NAFLD 患者，细胞保护药的机制是通过阻止细胞凋亡和下调炎症级联反应。熊去氧胆酸（UDCA）是研究最多的，被视为对 NASH 可能有效的药物。然后一项多中心双盲安慰剂对照试验表明 UDCA 用于治疗 NAFLD，未发生明显的生化学和组织学改变。目前该药未推荐为治疗 NASH 用药。
（2）已酮可可碱
已酮可可碱作为抗 TNF 药物，可直接阻断炎症进程。多项研究发现该药安全性、耐受性好，并可改善 NASH 患者的转氨酶水平和组织学改变。然而也有许多研究指出已酮可可碱并不能降低转氨酶水平。因此还需要进一步研究来明确已酮可可碱治疗 NAFLD/NASH 的效果。
5. 降脂药
（1）他汀类药物
目前研究最多的降脂药为他汀类药物，他汀类药物是通过抑制 3-羟基-3-甲基戊二酰-辅酶 A 还原酶来发挥作用的。最初认为他汀类药物治疗高脂血症时可引起肝脏转氨酶升高，损害肝脏功能；然而，研究表明对于 NAFLD 患者应用他汀类药物是安全的。该药可改善 NASH 患者的肝脏生化学指标和组织学改变。
对于 NAFLD 和 NASH 患者，缺乏证据表明他汀类药物可增加严重药物性肝损伤的风险，因此他汀类药物可用于治疗 NAFLD 和 NASH。
（2）依泽替米贝
依泽替米贝是另一种降脂药，该药可选择性抑制肠道胆固醇的吸收。目前尚未发布任何关于该药的临床试验研究。
6. 其它
（1）益生菌和合生元
嗜热链球菌和乳酸杆菌和双歧杆菌已被用来预防和治疗胃肠道炎症。肠道微生物对胰岛素抵抗、肝脏脂肪变、肝脏炎症和纤维化的发展中发挥作用。因此，提出了益生菌和合生元对治疗 NAFLD/NASH 的潜在益处。有研究表明，合生元可降低 ALT 水平。益生菌和合生元对 NAFLD/NASH 的疗效需要进一步临床试验来证实。
（2）血管紧张素受体阻滞剂
肾素-血管紧张素-醛固酮系统可调剂胰岛素敏感性，并与 NAFLD/NASH 的发病机制相关。研究表明氯沙坦可改善血清转氨酶水平和肝脏组织学改变。但对于血压正常者，需注意其降压作用。
小结
他汀类药物治疗高脂血症似乎是安全的，并且可降低 NAFLD 患者的转氨酶水平。根据最近的临床试验，对于 NASH 患者，奥利司他、UDCA 和抗氧化剂可用于辅助治疗。
适度并持续的体重减轻，规律运动和饮食结构的改变可改善肝脏生化学和组织学异常。目前，胰岛素增敏剂和维生素 E 被视为最有前景的药物，但需注意他们引起的副作用。改变生化方式、减轻体重和药物治疗法联合起来对于 NASH 是普遍适用的。
