最近，麻省总医院 Nancy Berliner 等医学博士在 NEJM 上刊登了一例发热伴腹痛的病例，来挑战一下病因是什么。
病例资料
2016 年 1 月，一位 18 岁男性患者，因发热伴下腹部、腹股沟及阴囊疼痛就诊于波士顿麻省总医院。入院前患者自觉乏力、发热及寒颤，继之出现头痛、呕吐、腹泻、纳差、腰痛和排尿困难，症状持续 4 天后来院就诊。
既往史：曾诊断运动性哮喘，曾因腹泻住院治疗；3 周前曾有睾丸外伤至睾丸疼痛，30 分钟后疼痛自行缓解。
个人史：吸烟 1 支/日，吸食大麻 3 次/周，间断饮酒，无冶游史。
病史演变
就诊后监测生命体征为：体温 39.4℃，血压 125/67 mmHg，心率 121 次/分，呼吸 36 次/分，氧饱和度 100%。化验血、尿培养、流感病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒、副流感病毒 1、2、3 型、淋病奈瑟菌、沙眼衣原体病原学检查均阴性。血常规中性粒细胞百分比 81%，血小板计数 12.6 万/mm3，C 反应蛋白 120.9 mg/L，红细胞沉降率正常。
予对乙酰氨基酚、昂丹司琼、布洛芬及补液治疗；4 小时后发热、心动过速、疼痛缓解，嘱回家继续服药并观察，2 日后复诊。
次日晨起患者突发腹部、腹股沟及左侧阴囊剧烈疼痛，疼痛指数尺评分为 8 分，且头痛、呕吐等症状未见好转。入院化验红细胞沉降率正常，C 反应蛋白升至 162.7 mg/L；泌尿系超声提示左侧附睾头部存在 8 mm 囊肿，余未见明显异常。予酮咯酸、对乙酰氨基酚、昂丹司琼及补液治疗。
入院第二日：自觉呕吐症状缓解，但仍持续发热，伴随腹部及腹股沟疼痛加剧，予吗啡止痛处理。复查血常规中性粒细胞百分比 62%，血小板计数 8 万/mm3。
第三日查血清铁蛋白 8343 ng/ml，甘油三脂 341 mg/dl，血常规中性粒细胞百分比恢复正常，血小板计数 7.5 万/mm3，腹部超声提示左侧髂外淋巴结肿大，化验菲埃立克体、嗜吞噬细胞无形体、立氏立克次体病原学指标阴性、EB 病毒（EBV）、巨细胞病毒（CMV）的抗体检测提示既往感染。继续予吗啡及对乙酰氨基酚对症处理，及氨苄西林/舒巴坦、庆大霉素抗感染治疗。
入院第四日患者体温正常，疼痛缓解，化验血清铁 24 μg/dl，总铁结合力 165 μg/dl，血小板计数 8.4 万/mm3。
影像学检查
图 1A 为腹部和盆腔 CT 检查示左侧腹膜后腰大肌前可见性质不明的低密度影
图 1B 为腹部和盆腔 MRI 示腹股沟淋巴结肿大，部分伴中央区坏死
鉴别诊断
该患者为 18 岁青年男性，此次起病急骤，以发热、腹痛及血小板减少为主要症状，腹部影像学提示非特异性病变；病程短，4 天内发热及腹痛缓解；相关检查提示腹股沟淋巴结肿大，血清铁蛋白显著升高，C 反应蛋白明显升高，红细胞沉降率正常。考虑不除外感染、肿瘤或自身免疫性疾病。
1. 感染
对于年轻患者急性起病，感染是常见的原因。该患者起病急骤，4 天内病情缓解，符合病毒性感染的特点。但其应用抗菌药物后体温即恢复正常，故很难用病程来区分是病毒还是细菌感染。经化验 EB 病毒、巨细胞病毒、常见的社区获得性呼吸道病毒未提示感染，血培养阴性、性传播疾病、蜱传播疾病病原学指标及γ干扰素释放试验阴性。目前无明确病原学指标阳性依据，但不除外不明病毒感染。
2. 肿瘤
年轻患者有发热、腺病和血细胞减少，常见的肿瘤为淋巴瘤。该病例不支持点：红细胞沉降率正常，淋巴结不是典型的淋巴瘤表现，并且症状在 4 天内缓解。患者自诉睾丸疼痛，也需除外肿瘤，影像学检查除附睾囊肿外无其他阳性表现。睾丸疼痛考虑与 3 周前睾丸外伤有关。
3. 自身免疫性疾病
患者最可能的 自身免疫系统疾病考虑为 Still 病或系统性红斑狼疮。但患者无皮疹、关节痛，化验抗核抗体阴性，故不支持该诊断。
异常的实验室检查结果
实验室检查中，C 反应蛋白及血清铁蛋白显著升高，但红细胞沉降率正常。既往一项研究发现，升高的 C 反应蛋白和正常的红细胞沉降率最常见于胃肠道或泌尿系统感染，其次为自身免疫性疾病，但不支持肿瘤的诊断。故下一步需在感染和自身免疫性疾病做出鉴别。
该患者最突出的异常检查结果为显著升高的血清铁蛋白水平。该指标升高提示巨细胞活化和自身免疫系统疾病，比如 Still 病，免疫系统紊乱，肝肾功能衰竭，溶血性贫血，血液系统肿瘤和噬血细胞综合征。
噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）
其发病机制为 T 细胞和自然杀伤细胞凋亡受损，导致 T 细胞过度活化，分泌大量细胞因子，并直接活化巨噬细胞，通过网状内皮系统吞噬造血原料，活化的巨噬细胞分泌铁蛋白，导致高铁蛋白血症。
高铁蛋白血症在确诊 HLH 中有多重要？在 3 岁以下儿童中，血清铁蛋白水平高于 1 万 ng/ml，高度怀疑该诊断，敏感性和特异性达 95%。但在成人中，高铁蛋白血症的敏感性和特异性较小，需与溶血性贫血、广泛溶血的镰刀细胞危象或暴发型肝功能衰竭相鉴别。该患者无上述三种疾病的临床表现，故考虑 HLH 可能性大。
HLH 的诊断标准：1. 发热，2. 脾肿大，3. 血细胞减少，4. 高甘油三酯血症和 / 或低纤维蛋白原血症（空腹甘油三脂 >3mmol/L，纤维蛋白原 < 1.5 g/L），5. 铁蛋白 > 500 ng/ml，6. CD 25 >2400 U/ml，7. 减少 / 无活化的自然杀伤细胞，8. 骨髓、中枢神经系统或淋巴结可见噬血现象。如有 5 项符合上述诊断标准即可确诊。
该患者有发热、血细胞减少、高甘油三酯血脂和高铁蛋白血症。未发现脾肿大，未行 CD 25、骨髓穿刺及活检检查。因脾肿大需经历数月时间形成，该患者病程呈急性经过，故不存在脾肿大。成人 HLH 脾大者占 50%。
进一步可行 CD 25 检查，外周血流式细胞术排除淋巴瘤，骨髓穿刺活检评估嗜红细胞现象，如仍不能确诊，可行淋巴结活检。
病理结果
患者骨髓活检标本发现嗜血细胞性巨噬细胞，并且患者有发热症状，实验室检查提示血细胞减少、高甘油三酯血症及高铁蛋白血症，符合 HLH 的诊断标准。
图 2A 为大致正常骨髓象
图 2B 为苏木精染色高倍镜视野表现为嗜血细胞性巨噬细胞伴有泡沫状胞质，内含红细胞碎片和完整的造血原料
图 2C 为 CD 163 免疫染色提示许多的嗜血细胞性巨噬细胞
图 2D 为吉姆萨染色提示许多嗜血细胞性巨噬细胞，其中 1 个内含许多血小板和红细胞
图 2E 为 1 个嗜血细胞性巨噬细胞内含 1 个红细胞和 2 个粒细胞
最终诊断
不明原因噬血细胞性淋巴组织细胞增生症
讨论
HLH 分为家族性和获得性。
前者为常染色体隐性遗传或 X 连锁遗传，存在明确基因缺陷或家族史，确诊有赖于基因学检测，对于 18 岁患者，急性感染至 HLH 并不常见，所以确定该患者是否存在基因突变导致的家族性 HLH 具有重要意义。
后者可由感染（主要为 EBV 感染）、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、药物、获得性免疫缺陷（如移植）等多种因素引起。该患者经临床病原学筛查，仅发现 EBV、CMV 既往感染，余均阴性；无白血病、淋巴瘤等恶性肿瘤依据；亦无自身免疫性疾病表现，故 HLH 原因不明。
患者经氨苄西林/舒巴坦、庆大霉素抗感染治疗后，疼痛、发热症状迅速缓解。予静脉抗感染治疗 7 天后出院，继续予口服阿莫西林-克拉维酸治疗。出院后 18 天门诊复查血清铁蛋白水平降至 133 ng/ml，EBV-DNA 检测阴性，继续抗感染治疗至 6 周。2 年后随诊未见复发。
