2015 年美国肝病学会年会（AASLD）发布了《2015 AASLD 指南：慢性乙型肝炎的治疗》。该指南聚焦慢性乙肝的抗病毒治疗，提出了与临床医生在日常诊疗工作息息相关的 9 大问题，并逐一从循证医学角度给予推荐和解答。
免疫活动期慢乙肝患者的治疗
1 A. 推荐免疫活动期成年人抗病毒治疗，以降低肝病相关并发症的风险（证据质量：中等/推荐等级：强）。
1 B. 推荐免疫活动期成年人首选 Peg-IFN、恩替卡韦或替诺福韦抗病毒治疗。（证据质量：低/推荐等级：强）。
解读：
健康成人 ALT 的正常值上限（ULN）为男性 30U/L，女性 19U/L。目前没有充分证据支持或反对使用 ALT 参考范围，而非 ALT ≥ 2 倍 ULN 作为标准。对于 ALT 升高但< 2 倍 ULN，HBV DNA >2000 IU/ml 的患者，无论 ALT 水平如何，均应进行抗病毒治疗。
1. 免疫活动期慢乙肝定义为 ALT 升高>2 倍 ULN 或有明显组织学病变的证据，加上 HBV DNA 高于 2000 IU/ml（HBeAg 阴性）或高于 20000 IU/ml（HBeAg 阳性）。
2. 其他免疫活动期，但 ALT<2 倍 ULN 和 HBV DNA 低于检测下限的慢乙肝患者，决定其是否应当治疗的其他因素包括：
（1）年龄：年龄大（>40 岁）发生显著组织学病变的可能性更大；
（2）HCC 家族史；
（3）抗病毒治疗史：Peg-IFN 治疗带来的血清学转换（HBeAg 和 HBsAg 消失）可能会在治疗结束后数月至数年出现（延迟），而前期 NAs 暴露是病毒耐药的危险因素；
（4）出现肝外表现是与肝病严重程度无关的治疗指征；
（5）HBV DNA 水平应与免疫活动期疾病相一致，推荐的截断值应视为治疗的充分、但非绝对标准。
（6）抗病毒治疗头对头比较研究未得出哪种方案在减少肝病相关并发症方面具有优越性。暂推荐 Peg-IFN、替诺福韦和恩替卡韦作为首选治疗，最重要的是考虑长期使用耐药率低。上述三者之间的选择应考虑到患者因素。
表. 已获批用于成人及儿童的抗病毒药物
（7）从简化治疗的角度出发，Peg-IFN 优于普通干扰素。
（8）对 Peg-IFN 治疗患者，推荐大多数研究选用的 48 周疗程，可获得 20%~31% 的 HBeAg 血清学转换，其中 65% 可获得治疗后长期 HBV DNA 抑制（<2000IU/ml）。联用 Peg-IFN 与 NAs 未能获得更高的治疗后血清学或病毒学应答，故不做推荐。
（9）基于 NAs 治疗的疗程不确定，受 HBeAg 状态、HBV DNA 持续抑制时间及出现肝硬化/失代偿的影响。当肌酐清除率<50 ml/min 时，所有的 NAs 均需调整剂量。
（10）非侵入性手段或肝活检评估疾病分级有助于指导包括疗程在内的治疗决策。
（11）抗病毒治疗不能消除 HCC 的风险，存在风险的患者仍当进行 HCC 监测。
免疫耐受期慢乙肝患者的治疗
2 A. 反对免疫耐受期成年人行抗病毒治疗。（证据质量：中等/推荐等级：强）。
2 B. 推荐免疫耐受期成年人每 6 个月进行一次 ALT 检查，监测其可能向免疫活动期或非活动期的转变。（证据质量：很低/推荐等级：有条件）。
HBeAg 阳性免疫活动期慢乙肝患者，经 NAs 治疗获得抗-HBe 血清学转换的治疗
3 A. 建议 HBeAg 阳性无肝硬化成年患者获得抗-HBe 血清学转换后，经一段时间巩固治疗停用 NAs（证据质量：很低/推荐等级：有条件）。
3 B. 建议 HBeAg 阳性肝硬化患者，经 NAs 治疗获抗-HBe 血清学转换者长期抗病毒治疗。这是基于肝功能失代偿及死亡可能性的考虑。（证据质量：很低/推荐等级：有条件）
HBeAg 阴性免疫活动期慢乙肝患者的治疗疗程
4. 除非有证据支持停止治疗，否则建议 HBeAg 阴性免疫活动期患者长期抗病毒治疗（证据质量：低/推荐强度：有条件）。
解读：
不推荐 HBeAg 阴性、ALT 正常、低病毒血症（<2000U/ml，非活动性慢乙肝）且无肝硬化患者抗病毒治疗。
As 治疗患者肾病及骨病
5. 在长期治疗肾、骨并发症方面，AASLD 建议恩替卡韦及替诺福韦无优劣之分。（证据等级：很低（骨）、低（肾）/推荐强度：有条件。
解读：
（1）对替诺福韦治疗患者，应在治疗前评估肾脏安全性，包括血肌酐、血磷、尿糖、尿蛋白检查，并在治疗后定期检查（至少每年 1 次，若已存在肾功能受损或其高危因素，则更加频繁）。核苷类药物剂量应根据肾功能（肌酐清除率）进行调整。
（2）在没有其他骨质疏松/骨软化危险因素的情况下，目前没有充足证据支持或反对替诺福韦治疗慢乙肝过程中需要监测骨密度。一旦怀疑替诺福韦相关肾功能不全和/或骨质疏松/骨软化，应停止替诺福韦治疗，在考虑到耐药的前提下替换为其他核苷类药物。
As 治疗持续低水平病毒血症患者的管理
6 A. 建议恩替卡韦或替诺福韦单药治疗，病毒持续低水平（<2000 IU/ml）者，无论 ALT 水平如何，继续单药治疗。（证据强度：很低/推荐等级: 有条件）。
6 B. 建议恩替卡韦或替诺福韦单药治疗发生病毒学突破者：或换用另一种高耐药屏障药物单药治疗，或加用第二种无交叉耐药位点的药物。（证据强度：很低/推荐等级：有条件）。
解读：
（1）持续病毒血症曾被定义为治疗后 48 周仍可检测到 HBV DNA。随着目前首选恩替卡韦及替诺福韦治疗，持续病毒血症定义为经 96 周的治疗，HBV DNA 下降达平台期，且/或 HBV DNA 仍能检测出。
（2）病毒学突破定义为 HBV DNA 相比对最低点升高超过 1log，或此前经 NAs 治疗病毒检测（<10IU/ml）者出现 HBV DNA ≥ 100IU/ml。在更改治疗方案前应确认发生病毒学突破，耐药检测或有助于后续治疗方案的确定。
低病毒血症肝硬化患者的管理
7 A. 建议低水平病毒血症（<2000 IU/ml）的代偿期肝硬化患者，无论 ALT 水平如何，都进行抗病毒治疗，以减少发展为失代偿的风险。（证据等级：很低/推荐强度：有条件）。
解读：
（1）考虑到抗病毒能力和最低耐药风险，替诺福韦和恩替卡韦为治疗首选。由于出现耐药可导致失代偿，应避免使用低耐药屏障抗病毒药物。
（2）这部分患者的 ALT 水平通常正常或低于 2 倍 ULN。更高 ALT 水平（>2ULN）需考虑其他引起 ALT 升高的原因，若无发现，则是抗病毒治疗的强烈指征。
7 B. 推荐 HBsAg 阳性失代偿肝硬化患者进行长期抗病毒治疗，而不考虑其 HBV DNA 水平、HBeAg 状态及 ALT 水平，已减少肝脏相关并发症恶化的风险。（证据等级：中等/推荐强度：强）。
解读：
恩替卡韦和替诺福韦为首选药物；出于安全性考虑，Peg-IFN 禁用于失代偿期肝硬化患者；合适的患者可同时考虑肝移植；抗病毒治疗不能消除 HCC 的风险，应继续监测 HCC 的发生。
妊娠期慢乙肝的治疗
8 A. 建议 HBV DNA>200000 IU/ml 的 HBsAg 阳性妊娠妇女进行抗病毒治疗，以减少围产期传播的风险。（证据等级：低/推荐强度：有条件）。
解读：
（1）所有 HBsAg 阳性母亲生产的新生儿均应接受免疫预防（根据 WHO/CDC 推荐，HBV 疫苗±乙肝免疫球蛋白）。
（2）在妊娠妇女中进行过抗病毒研究的药物为拉米夫定、替比夫定和替诺福韦。
（3）大多数研究中，抗病毒治疗于妊娠 28~32 周开始。在产后即刻至 3 个月停止抗病毒治疗。停药后，产妇应在 6 个月内每 3 个月进行监测，防止 ALT 骤增。
（4）关于常规推荐开始抗病毒治疗的 HBV DNA 水平的数据有限。HBV DNA>200000IU/ml 为保守推荐。对免疫活动期妊娠妇女，其治疗应基于非妊娠期妇女的推荐。
（5）母乳喂养并非禁忌。抗病毒药物分泌入乳汁的量极小，不会引起显著的毒性。应当向母亲告知低剂量暴露于婴儿的未知风险。
8 B. 反对 HBsAg 阳性但 HBV DNA ≤ 200000 IU/ml 妊娠妇女进行抗病毒治疗。（证据等级：低/推荐强度：强）。
儿童慢乙肝的治疗
9 A. 建议 HBeAg 阳性儿童（年龄在 2-18 岁之间）转氨酶升高，且 HBV DNA 可检测到时进行抗病毒治疗，已达到持久 HBeAg 血清学转换的目的。（证据等级：中等/推荐强度：有条件）。
解读：
（1）大多数研究需要转氨酶升高（>1.3 倍 ULN）至少 6 个月伴有 HBV DNA 升高作为纳入条件。考虑到儿童 HBV DNA 水平往往很高（>106IU/ml），无推荐考虑治疗时 HBV DNA 下限的依据。然而，如果观察到 HBV DNA<104，治疗应当推后，直至排除了其他原因肝病及自发 HBeAg 血清学转换。
（2）干扰素-α-2b 获批用于 1 岁以上儿童，治疗的疗程为 24 周。而拉米夫定、恩替卡韦被批准用于 2 岁以上儿童。Peg-IFN-α-2a 尚未批准用于儿童慢乙肝的治疗，但已获批用于 5 岁以上儿童慢性丙型肝炎的治疗。相比于拉米夫定，恩替卡韦治疗发生病毒耐药的风险更低。替诺福韦获批用于 12 岁以上儿童。
（3）研究中口服抗病毒药物的疗程为 1~4 年。或可谨慎选择 HBeAg 血清学转换作为口服抗病毒药的治疗终点，同成人指南一样，巩固治疗 12 个月。目前尚不清楚延长巩固治疗疗程是否降低病毒学复发率。
（4）停止抗病毒治疗的儿童应当在至少一年内每三个月复查 1 次，监测是否有病毒血症复发、ALT 骤升和临床失代偿。
9 B. 反对 HBeAg 阳性、ALT 持续正常的儿童（2-18 岁）行抗病毒治疗，无论其 HBV DNA 水平如何。（证据等级：很低/推荐强度：强）。
解读：
（1）儿童 ALT 的正常值尚未清楚的定义，基于临床试验定义和有限的文献，其保守值为 30U/L。
（2）尽管一些干扰素的研究纳入了 ALT 正常的儿童，但口服抗病毒药研究并未纳入。
