质子泵抑制剂（PPI）广泛应用于胃食管反流病（GERD）和消化不良的治疗。研究显示，在急性冠脉综合征（ACS）患者中，PPI 能降低抗血小板治疗相关的消化道出血风险。最初的回顾性研究发现，ACS 患者中同时使用氯吡格雷和 PPI 较单用氯吡格雷者复发风险增加，说明 PPI 可能减弱氯吡格雷效果。
体外试验也证实了以上结论：PPI 的作用机制是竞争性抑制细胞色素氧化酶 P450 同工酶 2C19（CYP2C19），而该酶是将氯吡格雷代谢为其活性形式的必需酶类。然而，在正常人群中，PPI 与心血管事件风险的相关性并未得到证实。来自美国斯坦福大学的 Shah 等探究了一般人群中 PPI 与心肌梗死（MI）风险的相关性，结果在线发表于近期的 Plos One 杂志上。
病例数据来源于 1994 年至 2011 年斯坦福翻译研究整合数据库（STRAIDE）中的门诊和住院病例，以及 2007 年至 2012 年 Practce Fusion（PF）中的门诊病例。基线研究人群由大于 18 周岁的 GERD患者组成。共分为 3 组。两个实验组分别为 PPI 干预（n＝32363）和 H2 受体阻滞剂（H2B）干预（n＝12796），对照组为不接受两者干预的人群。
结果显示，PPI 与 MI 风险相关，且与是否应用氯吡格雷以及是否为高危人群无关。但并未发现 H2B 与 MI 的相关性。此外，该团队的另一项队列研究探究了 PPI 与心血管死亡率的相关性，发现 PPI 与心血管死亡风险相关，而 H2B 并无类似关联。
根据以上两项研究，Shah 等得出结论，在一般人群中长期应用 PPI 与 MI 风险相关，并且该相关性与年龄和氯吡格雷应用无关，而 H2B 则无此相关性。但来自美国贝勒医学院的 Johanna 等并不完全认同以上观点，他们对该研究进行详细分析和补充，评论发表在最新的 Gestroenterology 上，并指出最新研究和 meta 分析并未证实 PPI 与心血管事件风险的因果关系。
此外，美国心血管协会发布的 2014 版实践指南推荐：在抗血小板治疗的非 ST 段抬高性 ACS 患者中，可使用 PPI 预防消化道出血。美国食品及药物管理局（FDA）进一步指出，虽然临床证据显示奥美拉唑和埃索美拉唑对于氯吡格雷抗血小板效果减弱十分轻微，但因其 CYP2C19 抑制率较高，仍应避免使用。而上述研究在一般人群中探究了 PPI 与心血管风险的相关性，结果极具挑战性，但因研究方法限制仍有待进一步评估。
首先，作者认为该研究并未证实两者的因果关系，因其缺乏暴露和结局的效度、剂量反应关系、变量控制等重要因素。其次，应用 PPI 患者发生的心源性胸痛症状可能与食管反流性的烧心症状表现相似，该研究并未阐明如何控制此类选择偏倚。此外，根据该研究设计和结果，仍有一些重要因素未被纳入，具体如下：
1. PPI 在病情更重的患者中作为替代标志使用；
2. GERD 患者可能发生肥胖、吸烟行为和糖尿病，以上因素均可能增加 MI 风险；
3. PPI 常作为病情严重的住院患者的一线应激性溃疡的预防用药，而原发病本身也可能增加 MI 风险。
最后，研究终点的定义也有一定疏漏。主要研究终点 MI 由 ICD 编码以及 UMLS 中的 18 个编码定义，这项终点可能纳入了有胸痛症状的非 MI 患者。此外，PPI 和 H2B 大多可在药店购买，而该研究并未调查临床病历以外的药物应用情况，因此并不能准确反映长期的非处方药使用情况。
综上所述，作者强调虽然 Shah 等认为 PPI 可能增加心血管事件风险，但该结论并不足以改变现存的临床治疗方案。如若上述数据被错误解读为 PPI 与心血管事件风险增加存在因果关系而在患者中引起恐慌，则将大大减少来自 PPI 应用的获益。作者指出，当前任何类似 PPI 可能增加心血管风险的结论并不准确，尚需行大量进一步的研究来明确 PPI 与心血管事件风险的关系。
