重庆第三军医大学西南医院感染病专科分院 王宇明 教授
为此,在APASL会议期间举行了为期2天的专家会议,通过回顾新资料、分析和讨论,将之前的共识进行了相应的修改,并总结成了该新版指南,并将循证医学证据分级引入(以括号形式分为Ⅰ~Ⅳ级)。以下就2008版指南做一简要介绍,并将其与2005年的CHB治疗共识进行对比,供临床医师参考。
一、关于CHB治疗指征与用药原则
在2008版指南中,HBV DNA的单位均应用了IU/ml,同时也标出了copies/ml的数值,并指出开始药物治疗前必须对患者进行全面评估,以便充分了解患者病史。除了重度纤维化和肝硬化外,ALT持续正常或轻微升高(1~2×ULN)的患者一般不推荐给予治疗,但需每隔3~6个月进行随访及对肝细胞癌(HCC)进行监测(Ⅰ)。对于有病毒血症和ALT升高的患者或ALT为正常上限(0.5~1×ULN)且年龄超过40岁的患者,在治疗前应考虑进行肝活检(Ⅱ)。其中后者是2008版指南中的新增内容 ,证据等级由原先的Ⅳ级变为Ⅱ级。
HBeAg阳性和HBeAg阴性CHB患者的治疗
1. 对于HBeAg阳性患者的治疗2008版指南与2005年共识相比没有变化,既ALT升高>2×ULN且HBV DNA>2.0×104 IU/ml(105 copies/ml)的HBeAg阳性患者应当考虑抗病毒治疗(Ⅰ)。对于HBeAg阴性患者的治疗2008版指南与2005年共识相比主要变化在于:基线HBV DNA水平的改变,即从HBV DNA>105 copies/ml改为HBV DNA>2.0×103 IU/ml (104 copies/ml)。因此,在2008版指南中推荐的治疗指征为:ALT升高>2×ULN且HBV DNA>2.0×103 IU/ml(104 copies/ml)。如有失代偿肝病或有此倾向的患者应尽早开始治疗(Ⅱ),否则应接受3~6个月的观察(Ⅱ)。
2. 2008版指南新增了Peg IFNα-2a、恩替卡韦和替比夫定等近几年上市的药物,同时指出干扰素和核苷(酸)类似物中的任何一种药物均为一线治疗药物,包括普通IFN(Ⅰ)、Peg IFNα-2a (Ⅰ)、拉米夫定(Ⅰ)、阿德福韦酯(Ⅰ)、恩替卡韦(Ⅰ)或替比夫定(Ⅰ)。此外还可使用胸腺肽-α(Ⅰ)治疗。但如果患者有失代偿性肝病,建议选用拉米夫定(Ⅱ),还可应用恩替卡韦和替比夫定(Ⅲ)。
二、关于如何监测的建议
对于患者的常规检测,2008版指南和2005年共识基本没有变化:
1. 治疗期间,应至少每3个月检测1次ALT、HBeAg和(或)HBV DNA(Ⅰ)。如用阿德福韦酯,应监测患者肾功能(Ⅰ)。IFN治疗期间必须监测各种不良反应(Ⅰ)。
2. 治疗结束后,在最初3个月应每月检测1次ALT和HBV DNA,以防早期复发。然后每3个月(主要针对肝硬化患者以及HBeAg或HBV DNA仍然阳性的患者)或6个月(针对有应答者)检测1次ALT和HBV DNA(Ⅱ)。对于无应答者,需要更进一步监测以发现延迟应答,或者在符合适应证时计划进行再治疗(Ⅱ)。
三、关于疗程和治疗终点的建议
有关IFN类的治疗方案及疗程无明显变化,对HBeAg阳性患者的IFN推荐疗程仍为4~6个月(Ⅱ),而对于HBeAg阴性患者则至少需治疗1年(Ⅰ)。但PegIFN的推荐疗程从先前的6个月(HBeAg阳性)(Ⅱ)和12个月(HBeAg阴性)(Ⅰ)改为至少为6个月(Ⅱ)和至少12个月(Ⅰ)。对于HBeAg阳性(Ⅰ)和阴性患者(Ⅰ),胸腺肽-α1的推荐疗程均仍为6个月。
关于核苷(酸)类似物的疗程,2008版指南未对每种药物进行具体说明,但指出了基本原则:
1. 对于HBeAg阳性患者,当至少间隔6个月检测2次结果显示HBeAg发生血清学转换且HBV DNA检测不到时,可以停药(Ⅱ)。
2. 对于HBeAg阴性患者,当间隔6个月检测3次结果均显示HBV DNA检测不到时可停药(Ⅱ)。
四、关于特殊人群的建议
2008版指南新增加了对育龄女性患者的治疗推荐意见:对尚未妊娠者优先选用IFN类治疗,但不鼓励IFN治疗期间妊娠。接受口服抗病毒药物治疗的妇女如已妊娠,则可以继续应用妊娠B类药物治疗(Ⅳ)。目前FDA唯一批准的妊娠B类CHB治疗药物为替比夫定。
对HIV感染但不需抗HIV治疗的患者,2008版指南增加了对替比夫定的使用推荐意见,同时IFN的使用条件从CD4>400改为>500,即优先用阿德福韦酯、替比夫定或IFN(CD4>500)。如HIV感染患者正在治疗,抗逆转录病毒治疗方案中应包括替诺福韦或拉米夫定联合替诺福韦(Ⅱ)。
此外,新指南对于合并HCV或HDV感染的患者增加了如下治疗建议,即在判定何种病毒占优势后进行相应治疗(Ⅲ)。
具有明显或肝功能即将失代偿的核苷(酸)类似物初治患者应以拉米夫定为首选治疗药物(Ⅱ),同时新版指南中增加了恩替卡韦和替比夫定两种药物(Ⅲ)。
2005年共识对拟接受免疫抑制治疗或化疗的HBsAg阳性患者,建议开始治疗前预防性给予拉米夫定,直至免疫抑制治疗或化疗停止后6周。随着新治疗药物的不断出现,新指南将2005年共识中推荐的拉米夫定改为直接抗病毒药物,同时将应用时间从6周延长至至少12周(Ⅰ)。
五、关于对核苷(酸)类似物耐药者的处理
2005年共识中仅推荐了当时应用时间较长的拉米夫定的耐药处理建议,而2008版指南还包含了阿德福韦酯和替比夫定耐药的处理意见。
1. 拉米夫定治疗过程如出现耐药,可加用阿德福韦酯(Ⅰ),也可以换用恩替卡韦(1 mg/d)治疗(Ⅰ)。而2005年共识中的建议是换用阿德福韦酯(Ⅰ),如无法获得替代药物,则只能选择停用拉米夫定,并给予患者密切观察(Ⅱ)。
2. 从未应用过拉米夫定治疗的患者如对阿德福韦酯耐药,则加用或换用拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦治疗(Ⅲ)。
3. 对替比夫定耐药的患者可加用阿德福韦酯(Ⅳ)。
4. 对核苷(酸)类似物耐药者,IFN是一种治疗选择(Ⅲ)。
六、关于肝移植患者的推荐意见
肝移植前对所有列入肝移植名单且PCR检测HBV DNA为阳性的患者应给予核苷(酸)类似物治疗。
肝移植后,拉米夫定和小剂量乙肝免疫球蛋白(HBIG,400~800单位,每日肌注1次,共1周,之后每月肌注400~800单位,长期应用)可安全有效地预防移植物HBV再感染(Ⅱ)。此外,还可考虑联合使用拉米夫定和阿德福韦酯(Ⅱ)。肝移植后12个月或以上应用阿德福韦酯代替HBIG是一种经济有效的预防措施(Ⅱ)。对“低危”患者可考虑用拉米夫定单药治疗(Ⅰ)。
对于原来无HBV感染的患者接受抗HBc阳性供体的推荐意见,2008版指南和2005年共识相同,既应接受拉米夫定或HBIG长期预防性治疗(Ⅲ)。但与2005年共识相比,新版指南删除了对肝移植条件和出现HBV相关的移植肝损伤,以及对择期肝移植患者进行移植时机的建议。
