接受或不接受预防性抗病毒治疗患者OS及PFS对比
在对乙肝表面抗原呈阳性的肝癌患者进行全身化疗时，乙肝病毒(HBV)再激活为一种常见并发症。手术及麻醉可使患者在术后早期普遍出现免疫抑制。而HBV再激活及其对肝部分切除术后意义的相关数据尚不明确。为此，我国上海东方肝胆外科医院的吴孟超院士及周伟平教授等人进行了一项研究，针对2006年1月至2007年12月期间收治的HBV相关肝细胞癌(HCC)连续患者进行了回顾性研究，患者术前HBV-DNA水平低于2000 IU/mL。该研究旨在对HBV再激活率及其在患者长期生存率方面的意义进行阐明。这项研究结果发表于2013年3月期的《外科学年鉴》(Annals of Surgery)杂志上。
研究发现，19.1%的患者在1年期间出现HBV再激活。其中28例患者为确诊出现HCC复发后检测到HBV再激活。多变量分析表明，乙肝抗原(HBeAg)阳性、术前HBV-DNA定量高于下限值(≥200 IU/mL)、Ishak炎症评分值大于3、术前动脉化疗栓塞术(TACE)、手术时长大于180分钟、输血以及未进行预防性抗病毒治疗均为HBV再激活风险增加相关的显著因素。HBV再激活可对术后肝脏功能产生不利影响。
在肝脏切除术后，HBV再激活患者出现肝脏衰竭的比例明显高于未出现HBV再激活的患者(11.8% vs 6.4%; P = 0.002)。在切除术后3年无病生存率及整体生存率方面，出现HBV再激活患者显著低于未出现HBV再活化的患者(分别为34.1% vs 46.0%; P = 0.009，及51.6% vs 67.2%; P < 0.001)。HBeAg 阳性、术前可检出HBV-DNA 值、较高Ishak 炎症评分值、术前TACE、较长手术时间以及输血为HBV再激活的独立风险因素，而预防性抗病毒治疗则为保护性因素。
HBV再激活、HBeAg呈阳性、HBV-DNA水平大于或等于200 IU/mL、瘤体直径大于5 cm 、存在卫星结节、存在门静脉癌栓、输血及手术切缘小于1.0 cm 为DFS相关独立风险因素。HBV-DNA水平大于或等于200 IU/mL、Ishak纤维化评分大于或等于4、瘤体直径大于5 cm、存在卫星结节、存在门静脉癌栓、切除术切缘小于1.0 cm、未进行预防性抗病毒治疗、HBV再激活为OS相关独立风险因素。
研究作者最后认为，术前HBV-DNA 水平低于2000 IU/mL 的HBV相关HCC患者，在接受肝部分切除术治疗后常出现HBV再激活。此外作者认为，在肝部分切除术之前，应进行常规预防性抗病毒治疗。
作者专访：
丁香园肿瘤频道报道这篇论文后，还对论文通讯作者、上海东方肝胆外科医院肝外科三科主任、博士生导师周伟平教授就此话题进行了采访，以下是访谈详情：
由于不同HBV-DNA 定量方法可能存在精度或测量范围等方面的差异，这些差异对HBV再激活相关结论是否存在影响？
HBV再激活及其对患者预后的影响，在乙肝相关HCC中报道较少，近年来逐渐引起重视。HBV再激活的判断标准要求HBV-DNA水平要增高10倍以上，并且要进行复测。在HBV DNA水平>1000 copies/ml的患者中，测量的精度对判断再激活影响不大。但是在HBV DNA水平<1000 copies/ml的患者中，目前大部分医院都不能给出具体的数值，这对我们精确了解患者术前的HBV水平是有一些影响的。在这种情况下，原先HBV DNA水平<1000 copies/ml的患者，只有当HBV DNA水平>1000 copies/ml时，才能被发现乙肝病毒再激活了。
不同的抗病毒策略对术后HBV再激活的预防效果有何差异？如何看待干扰素的预防作用？
目前我们首选的还是口服核苷（酸）类抗病毒药物。现在临床应用的主要有拉米夫定，阿德福韦酯，替比夫定和恩替卡韦。虽然我们大样本的回顾性研究的结果中，这几种药物的预防效果无明显统计学差异，但是我们还是建议患者选用强效、快速、低耐药的抗病毒药物，例如恩替卡韦。目前欧美等肿瘤学会均推荐恩替卡韦为一线用药。拉米夫定和替比夫定长期用药耐性率比较高。而阿德福韦起效较慢。我们建议只要患者HBV-DNA>1000 copies/ml，就应给予预防性抗病毒治疗，而且越早用药术后再激活比例越低。而对于术前HBV DNA水平<1000 copies/ml的患者，是否需要预防性用药还需要RCT研究进行验证。干扰素由于自身特点在临床使用较口服药物而言存在局限，已有一些研究发现术后干扰素治疗可以预防病毒再激活，并且有降低肿瘤复发的效果。在乙肝相关肝癌中的作用还需要进一步的RCT研究进行证实。
该文对肝癌手术实践中控制HBV再激活的策略有何指导意义？
乙肝病毒携带的癌症患者在接受化疗HBV再激活发生率可达50%，并且导致肝炎活动能甚至肝功能衰竭。对此慢乙肝防治指南中已建议给予这些患者预防性的抗病毒治疗。待化疗结束后再继续服药半年，若复查HBV-DNA低于检测值，可考虑停药。而在乙肝相关HCC患者接受手术治疗后HBV再激活情况以及HBV激活对手术预后的影响国内外研究较少，所以目前临床指南中依然缺失。我们的研究，首先发现了术后乙肝病毒再激活这一现象，证实了手术打击也可以导致乙肝病毒再激活并且术后12个月的再激活率高达19.1%。即使在术前HBV-DNA水平<1000 copies/ml的患者中也有16.7%的再激活发生率。乙肝病毒再激活可明显增加术后肝炎甚至肝功能衰竭的发生率。其次我们通过多因素分析发现打击程度，术前病毒感染状态可以明显影响术后乙肝病毒再激活。而预防性抗病毒治疗可以明显降低病毒再激活的发生率。再次我们通过长时间的随访发现再激活对患者的手术预后有明显的负面影响。这些都提示我们要重视预防术后的乙肝病毒再激活，不仅对于术前病毒水平较高的患者要给与有效持续的抗病毒治疗，对于术前病毒水平低于检测值的患者也不能放松警惕，甚至可以积极地给予预防性的抗病毒治疗。即使暂不给予预防性抗病毒治疗，也要密切观察，一旦发现有病毒水平升高也要立即给予抗病毒治疗。
文章中对同时存在丙肝病毒的患者进行了剔除，在临床实践中，这部分患者的HBV再激活情况如何？
在研究中出于科研设计的需要我们剔除了合并HCV感染的患者，这部分患者人数还是比较少的，他们的再激活情况和单纯的HBV感染患者没有明显的差别。
如何看待肝癌分期在术后HBV再激活中的作用？
我想肿瘤本身的分期对术后HBV再激活是没有明显影响的。但是不同分期的肿瘤在治疗过程接受的打击程度是不一样的。有子灶的患者可能会接受术前和术后的TACE治疗，肿瘤较大的患者术中肝门阻断时间和手术时间可能会较长，术中出血以及术后输血的概率可能会增加，这些都增加了术后HBV再激活的风险。
接下来，您和研究团队是否有进一步的研究计划，能否向大家介绍一下？
以往有关HCC手术预后的研究中，大都关注于肿瘤本身因素和手术相关因素。这些研究都忽视了致病因素HBV和患者本身的肝炎背景。我们另一研究中（发表在Ann surg oncol 2012，accepted）发现肝癌的早期复发（手术2年内）主要与肿瘤本身的生物学特征及手术操作有关，而晚期复发（手术2年后）主要与肝脏的炎症及HBV活动等肝病背景相关。这提示我们及时有效的抗病毒治疗可以通过减轻肝脏炎症，逆转肝脏纤维化而达到改善HCC术后远期预后的目的。我们已经开展了多个针对术前预防性抗病毒治疗的随机对照研究，期待更有力的研究结果证实我们在回顾性研究中的发现。尤其是针对术前低病毒水平的患者，这是目前大家讨论的热点，是否给予他们预防性抗病毒治疗以及他们能否从中获益需要客观的数据来评判。另外我们也在HBV致癌的机制以及HBV对肿瘤生物学行为影响等方面展开了相关的研究，期待能在这些方面有所突破，为更好的预防和治疗肝癌做出贡献。
作者简介：
周伟平教授
周伟平，男，1959年9月出生，黑龙江人。1984年毕业于第二军医大学，1992年获医学博士学位。现任东方肝胆外科医院肝外科三科主任、主任医师、教授，博士生导师。兼任《中华肿瘤防治杂志》、《中国实用外科杂志》、《肝胆胰外科杂志》、《肝脏外科杂志》编委。从事肝胆外科临床工作22年，开展了多项高难度肝脏手术，擅长复杂肝脏肿瘤疾病的手术诊治。科研主攻方向：肝脏肿瘤的临床治疗及术后抗复发治疗研究。承担了上海市临床医学中心课题1项，先后发表论文54篇，参编专著15部。获国家科技进步二等奖1项（第四完成人），军队医疗成果一等奖1项（第二完成人），上海市医疗成果二等奖1项（第一完成人），上海市第七届“银蛇奖”及其他成果奖4项。
