沐雨 姚光弼
2008年6月13日，在港沪国际肝病会议施贵宝制药公司卫星会中，美国梅奥临床医学院金(Kim)教授担任大会主席，到场的专家们围绕一个两兄弟的病例进行了热烈讨论，施贵宝制药公司全球临床研究部易罗杰(Ioeje)、泰国玛希隆大学丹瓦迪(Tanwandee)教授、新加坡国立大学医院林成义(Lim Seng Gee)教授分别作了精彩的报告。最后专家们表示，识别最需要治疗的患者、为初治患者选择最佳药物、在有限资源下作出正确的决定，是乙肝抗病毒治疗具有成本效益的措施。
成本、疗效和价值判断是医疗经济评价的3大构成要素。成本包括直接成本(医疗、非医疗)、间接成本及无形成本(患者的痛苦)。疗效涉及试验疗效和患者的实际效果评价。对中国150位医生的访谈显示，在慢性乙型肝炎(CHB)治疗决策中，医生是基于治疗指南、疗效、耐药性、成本效益和患者的状况给出意见或建议，而患者常常因为不愿或难以支付治疗费用而不选择恩替卡韦(ETV)。初始治疗使用拉米夫定(LVD)随之使用阿德福韦(ADV)挽救治疗相对于初始用ETV随之用ADV挽救治疗，在成本效益方面前者的早期费用较低，但后者对于患者的长期生存和生活质量疗效更好，从疾病整体的费用来看后者更低。
来自两兄弟的病例资料
患者1(兄):45岁，已婚，儿子12岁，中学教师，偶尔吸烟、饮酒，最近因感不适就诊，诊断患有CHB，父亲死于HCC。丙氨酸氨基转移酶(ALT)680 IU/L，HBV DNA 6.6×106 copies/ml，HBeAg阴性，基因型C，没有抗病毒治疗史。
患者2(弟):40岁，已婚，无子女，拥有一小型企业，驾一辆进口轿车，吸烟，经常饮酒，最近被诊断患有CHB，父亲死于HCC。ALT 90 IU/L，HBV DNA 8.2×107 copies/ml，HBeAg阴性，基因型C，没有抗病毒治疗史。
问题1 患者是否为肝硬化或HCC高危人群?您是否建议抗病毒治疗?
CHB长期疾病进展绝对风险的评估
风险预测工具的使用，可以确保风险分析较为客观、全面，高风险者可以获得所需的治疗，提升疗程的成本效益。HBV感染是疾病进展的已知危险因素，年龄、家族史、性别、肝脏持续炎症/纤维化、酒精摄入、HBV基因型、HBeAg状态、病毒载量过高等都与CHB的长期进展有关。
在CHB患者的HCC风险评估方面，目前已知有数个重要的预测因素，R.E.V.E.A.L.-HBV研究表明，高HBV DNA水平是HCC发生的独立危险因素。而对于基线高病毒载量、随访过程中HBV DNA下降到低水平的患者进行随访发现，其HCC的相对风险也随之降低，提示抗病毒治疗如果能够最大限度地同时维持HBV DNA在不可检出水平可以改善CHB患者的疾病转归。
对CHB患者进行HCC风险评估，不仅有助于辅导患者，更可有效辨认出高危人群，及早给予所需的治疗。R.E.V.E.A.L.-HBV研究提供了一个实用的风险预测模型，可确保使用具有成本效益的药物。CHB患者的HCC风险函数列线图，根据性别、年龄、饮酒情况、ALT、HBeAg、HCC家族史、HBV DNA水平等变量进行预测，其预测的HCC风险值与实际观察到的风险相符合。
对于上述病例，患者1的HCC风险总评分为15分，10年HCC风险预测值约为30%。在冠心病风险预测中，这种程度的风险属于高风险(10年冠心病风险>20%)。建议对该患者进行抗病毒治疗。
问题2 您是否会在治疗开始时与患者讨论抗病毒药物的耐药性?
抗病毒药物耐药的负担
CHB治疗的最终目标是预防疾病进展为肝硬化、肝衰竭和肝癌，从而避免死亡或需要进行肝移植。抗病毒药物必须具备强效的病毒抑制和对耐药的高基因屏障。CHB治疗失效的两大原因是抗病毒药物耐药和患者依从性欠佳。处理耐药时，需要及早辨识抗病毒耐药的出现，及明确耐药处理所需的额外成本是多少。
亚洲的耐药管理经验调查挑选了575位中国大陆、韩国、中国台湾、泰国的医师。采用预先设计好的问卷方式进行面对面访谈，评估了耐药管理及相关的经济支出。多数人认为预防性策略是预防耐药出现的最佳策略，HBV DNA检测是最常用的替代确证检测。即使不考虑药物成本，包括专科治疗、住院服务、实验室检测等在内的耐药管理成本也很高昂，每年韩国、中国大陆、中国台湾、泰国的成本分别为709、580、572和329美元，实验室检测是其中最昂贵的项目。
对于上述病例，患者1因肝炎发作需要立即开始治疗，初始药物选择LVD 100 mg，药物的选择是基于经济状况，建议每3个月检测病毒载量。患者2初始药物选择耐药率低的ETV 0.5 mg，建议每6个月检测病毒载量。
1年随访观察，患者1感觉良好，ALT 38 IU/ml，HBeAg阴性，病毒载量持续下降，1年HBV DNA水平为6.3×103 copies/ml，继续LVD治疗，每3个月接受随访。患者2感觉良好，ALT为23 IU/ml，HBeAg阴性，HBV DNA不可检测水平(<300 copies/ml)，每6个月接受随访。
2年随访观察，患者1 ALT为125 IU/ml，HBeAg阴性，HBV DNA为7.8×105 copies/ml，耐药检测发现rtm204V突变，基于耐药性，建议合并ADV与LVD治疗。患者2 ALT为35 IU/ml，HBeAg阴性，HBV DNA不可检测，治疗保持不变。
问题3 您是否会与患者讨论耐药所致的成本问题及各种药物的价值?
在亚太地区如何将成本效益原则应用于临床实践
有效CHB治疗分为短期(5年)、中期(10年)和全生命周期治疗，短期治疗终点为HBeAg血清学转换和HBV DNA转阴，中期终点为预防HCC或肝硬化，长期终点是死亡。进行全生命周期分析的好处是可以评价某种措施在达到若干健康效应上的成本及效果。短期及中期的成本效果分析(CEA)可以作为全生命周期的CEA的补充。
以4种CHB治疗策略为例:LVD→LVD+ADV，ADV→ADV+LVD、ETV→ETV+ADV，聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)全疗程治疗后停药。
短期CEA分析表明，HBsAg阳性患者治疗5年，70% LVD/ADV治疗患者及20%ADV治疗患者出现耐药，LVD的廉价优势随着联合治疗的施行而下降。ETV在达到每例HBV DNA阴性上所需成本最低，这是因为在ETV治疗期间，有较多患者达到HBV DNA转阴，第5年HBV DNA阴性比例为95%。口服抗病毒药物在5年的血清学转换上具相似的成本效益，ETV 在达到5年HBV DNA 阴性上，具有最佳成本效益，主要归因于其较佳疗效及低耐药性(图1)。
对于中期CEA分析，预防每例肝硬化的直接药物成本分析表明，ETV所需的完整支付成本最低(50.24万美元)，LVD/ADV、ADV/LVD、PEG-IFN分别为65.302万美元、51.473万美元和81.12万美元。ETV在预防每例HCC上所需成本中位值也最低(100.146万美元)，LVD/ADV、ADV/LVD、PEG-IFN分别为130.926万、103.089万和180.600万美元。不考虑医保因素，ETV预防1例HCC/肝硬化的成本最低，如在能够医保支付的国家，联合治疗可能更便宜。
目前的长期(全生命周期)CEA分析结果不一，难以下结论。
本次讨论病例5年随访时，患者1使用LVD+ADV联合治疗，每3个月检测病毒载量，HBV DNA为2.3×103 copies/ml。患者2 ETV治疗保持不变，每6个月检测病毒载量，HBV DNA不可检测。对于患者1，即使初期成本较低，但必须较频繁地进行耐药监测及进行ADV挽救治疗，持续有病毒血症。患者2的抗病毒疗效较佳，耐药率较低的药物使初期的成本较高，但从长远来看，病毒抑制得以维持，并无耐药或额外成本问题。
总之，从抗病毒治疗的价值方面，临床医师应当根据治疗准则和风险预测模型确认最需要治疗的患者，基于疗效、安全性、耐药性及药物的成本及耐药负担为初治CHB 患者选择最佳药物，将药物经济学原则应用于临床实践，在有限资源下作出正确决定。
转载自中国医学论坛报第1117期 (2008-07-31) 第34卷 第29期
