Nat Rev Clin Oncol:PIK3CA可作为阿司匹林辅助治疗结直肠癌的生物标志物

2013-01-09 10:01 来源:丁香园 作者:shumufeng
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两项大型队列观察性研究显示,携带PIK3CA突变的结直肠癌患者若诊断后常规服用阿司匹林,其生存率与总存活率均比未服用者提高。而对于PIK3CA野生型患者,未见阿司匹林有此效应。突变型PIK3CA或能作为可从阿司匹林辅助治疗获益的生物标志物。

虽然癌症的检出和治疗均有进展,但仍有许多患者在治愈后复发并死于该疾病;2008年全球共有760万患者死于癌症。辅助治疗一般应用于肿瘤灶被摘除后,以期用以根除微小转移灶并改善预后。

经过5年的探索,这项旨在探讨阿司匹林辅助治疗机理的研究终于得出了数据。该随机化试验的长期随访评估了阿司匹林的脉管获益,显示每日服用低剂量阿司匹林共5年可减少结直肠癌发生率约50%。这一效果要经过10年时间的潜伏期才浮出水面,提示阿司匹林的抑癌作用发生于早期。其它数种实体肿瘤也显示出相似的延迟效应。然而,对于随访期较短的阿司匹林治疗试验中个体患者数据的集成分析证实了5年生存率的改善,提示阿司匹林或可减缓肿瘤生长或转移发展。这一发现得到5项英国随机对照试验的证实,阿司匹林减少了诊断时未转移患者的远端转移的风险(风险比[HR] =  0.69; 95% CI 0.5–0.95; P = 0.02)以及随访期转移风险(HR =  0.45; 95% CI 0.28–0.72; P = 0.0009)。结直肠癌患者的上述两种获益最大(诊断时HR = 0.36; 95% CI 0.18–0.74; P = 0.005 以及随访期HR =  0.26; 95% CI 0.11–0.57; P = 0.0008)。对于诊断时无明显转移的结直肠癌住院治疗患者,服用阿司匹林可使死亡率下降(风险比[OR]  =  0.27; 95% CI 0.11–0.26; P  =  0.004),诊断时即服用阿司匹林的患者转移风险的下降最显著(HR =  0.13; 95% CI 0.03–0.56;  P  =  0.007)。阿司匹林治疗Lynch综合征的随机试验同样显示可使结直肠癌患者在约5年后获益。

“需要进一步的随机试验以明确阿司匹林作为佐剂的治疗效应”

阿司匹林可减少远端转移,这一发现支持其应用于辅助治疗。然而,它的作用机制未明确,且诊断为癌症后开始阿司匹林治疗的策略并未得到随机试验的证实。两项大型队列观察研究的结论——诊断为结直肠癌后有规律地服用阿司匹林可减少结直肠癌特异性死亡率并改善总生存率,这一效应最早见于过表达前列腺素合酶2(环氧合酶2;COX- 2)的肿瘤组织中。Liao及其同事近期发表的一篇文献基于同样的两项队列研究,探讨了二者更深远的联系。PI3K 是COX – 2的下游调节因子,据报道一些不同种类的恶性肿瘤中存在PIK3CA的突变,包括结直肠癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌以及脑癌。据报道约有10–20% 的结直肠癌携带PIK3CA突变,特别是外显子9和外显子20突变同时存在时,其功能得到增益,导致前列腺素合成的增加以及结直肠癌细胞凋亡受到抑制。Liao及其同事报道了在携带PIK3CA突变的人群中,与未服用阿司匹林的患者相比,诊断后常规服用阿司匹林的患者结直肠癌特异性死亡率和总生存期都有惊人的改善,癌症死亡和全因死亡的多变量HR分别为0.18 (95% CI 0.06–0.61;  P <0.001)和 0.54 (95% CI 0.31–0.94;  P  =  0.01)。同样重要的是,携带野生型PIK3CA的患者中并未观察到阿司匹林有此效应。

“对于EGFR信号通路的了解,为个体化治疗铺平了道路”

那么应该如何解释非随机化试验中的这些数据呢?文章作者提到,常规使用阿司匹林的携带突变型PIK3CA的患者数目较小(n = 66),而常规使用阿司匹林的界定也显得较为宽泛。此外,考虑到PIK3CA的突变率较低(10–20%),如果说阿司匹林仅作用于PIK3CA突变型肿瘤,似乎也不足以解释随机化试验中观察到的阿司匹林对结直肠癌发生率和死亡率的显著效应。不管如何,这篇新的研究至少为解释阿司匹林的抗肿瘤效应(图1)和潜在的临床关联提供了某种视角。


环氧合酶将花生四烯酸转化为有生物学活性的类前列腺素

虽然在解释阿司匹林的抗肿瘤效应机制时往往首先提到COX – 2受到抑制,但也可能涉及其他潜在机制如转录因子NF-κB受到抑制及肿瘤发生相关的其他分子和信号通路的相互作用,如β –连环蛋白和Wnt信号通路,肿瘤坏死因子,多胺新陈代谢以及DNA 错配修复系统。NHS观察性研究显示诊断后常规使用阿司匹林可导致乳腺癌死亡率显著下降,但并未证实与COX- 2的过表达相关。

与其他非甾体抗炎药物(NSAIDs)不同,阿司匹林可与COX不可逆结合,这种结合对于缺乏再合成COX- 1能力的血小板来说至关重要,会导致血栓素A的合成减少,以及血小板凝集作用弱化。而血小板被认为可通过促使癌细胞与循环粒性白细胞或内皮相粘连,从而影响癌症的发展和扩散。试验数据证实,即使其缓释成分因肝脏首过代谢而失去对靶标(非血小板)的直接生物学作用,低剂量阿司匹林(75–100 mg每天)也可以导致显著性的抗癌作用。因此有研究者提出了如下解释:血小板中的COX-1被抑制导致肿瘤细胞及毗邻组织中COX-2的下调,这可以解释临床观察到的阿司匹林及其他COX-2抑制剂药物的抗肿瘤活性。这一假说得到了低表达COX- 1和COX- 2的小鼠试验的证实。

对EGFR信号通路(包括PI3K)的日渐丰富的了解让我们认识到,它可以促进结直肠癌细胞生长和存活,这为个体化治疗提供了契机。KRAS突变的缺失与否目前已是结直肠癌患者治疗决策的常规标准,因为只有突变型患者才会对抗EGFR治疗产生应答。然而,其他突变的存在(包括BRAF,  PIK3CA, and  PTEN)以及原发肿瘤突变一致性的欠缺以及随后的转移都预示着肿瘤在不断地进化,个体化治疗所面临的挑战比想像中更艰巨。需要进行随机临床试验来确定阿司匹林辅助治疗的效果。有一项此类研究正在进行中(ASCOLT),其他的也在进行论证;能够证实现有药物与新型分子诊断学相互关系的信号研究,将会在使非专利低成本药物治疗癌症的效应最大化过程中起到关键性作用。

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编辑: 李林栋

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