肿瘤多药耐药（multidrug resistance，MDR）是癌症治疗失败的根本原因。抗癌药物耐药的一个共同特征是癌细胞、人体和药物间动态的相互作用，这一特征可被用于开发无特定靶点药物，解决化疗耐药难题。外源性物质或药物属外部应力，身体可通过高效的调节药物代谢和药物清除程序将其去除。其中药物代谢酶（drug metablic enzyme，DME）如细胞色素P450（CYP） 3A4、CYP2E1可分解药物，故在许多肿瘤中，DME表达水平与药物抵抗有关。ATP结合盒（ABC）转运蛋白超家族的跨膜转运蛋白，如P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp），可将癌细胞内化疗药物泵出，导致肿瘤细胞耐药。核受体包括孕烷X受体（pregnane X receptor，PXR）可调节DME的表达，也调节多种耐药蛋白的表达，表明有望通过调节核受体攻克MDR。
1 P-糖蛋白与肿瘤耐药
P-gp是人类ABC跨膜转运体超家族的主要成员之一，被发现已超过35年。因对细胞内药物的转运和清除而为人所熟知，其高表达被认为是导致MDR的经典机制。
目前P-gp抑制剂已发展到了第3代。但对P-gp的抑制减少了药物的系统清除，将正常组织和癌组织都暴露于药物的毒性作用中，与P-gp活性抑制相关的毒性反应尚不可能避免。近来有学者认为将其作为肿瘤化疗的靶点意义不大。研究证实P-gp表达可被PXR调节，通过阻止P-gp过表达代替抑制P-gp的活性有可能成为一种攻克药物抵抗的新途径。
2 PXR在体内的分布
PXR在人类亦称类固醇X受体（steroid X receptor，SXR），是配体活化的转录因子超家族中的一员，系统名为核受体超家族1组Ⅰ成员2（NR1 Ⅰ 2），1998年被Bettilsson等发现，因能被一系列天然或合成的孕烷所激活而得名；其下游效应靶基因均为主司异源性药物（毒物）及内源性激素代谢功能的酶及转运蛋白，其中包括CYP酶系在内的Ⅰ相代谢酶、葡萄糖醛酸转移酶等Ⅱ相代谢酶以及P-gp等Ⅲ相药物转运蛋白，可对药物或毒物在体内进行处置，保持内环境的稳定。
目前在许多种属发现PXR的存在。在小鼠、家兔和人类，PXR表达最丰富的器官是肝脏，其次是结肠和小肠。Nishimura等用Taqman探针技术发现18种组织中存在PXR。人类PXR mRNA的表达也存在很大的个体差异，有研究发现不同个体肝脏组织PXR差异可达27倍。PXR不仅在正常组织中有广泛表达，在许多人类肿瘤组织中也有表达，如前列腺癌、结肠癌、卵巢癌、子宫内膜癌等。Conde等用免疫组化法进一步证实了PXR在乳腺癌细胞中高表达，又在侵袭性乳腺癌复发部位观察到PXR以及可与PXR形成异源二聚体的维甲酸X受体α的高表达，表明PXR有可能作为乳腺癌诊断的潜在肿瘤标志物。Mensah-Osman等在骨肉瘤中发现PXR的表达，并证实与多药耐药有关。Wang等则证实在血液系统肿瘤中如粒细胞性白血病中亦有PXR高表达。
3 PXR的结构及作用机制
与其他的核受体相似，PXR有高度可变的N-端结构域，和一个高度保守DNA结合域（DBD），以及一个C端的配体结合域（LBD）。不同种属PXR基因的DBD区相对保守，核苷酸序列90%以上是相同的，差异主要位于LBD区，如小鼠与人的LDB同源性只有70%。未活化的PXR位于细胞质中，配体与其结合并将其激活，以PXR-配体复合物与视黄醛X受体形成异二聚体，PXR的DBD区充当信号段，转移到细胞核内，与相关基因启动子远端的外源性反应增强调节区结合，促进基因转录和蛋白表达。启动子区的共有序列5'AG（G/T）TCA 3'，即PXR的DNA结合区，可分为由3～5个核苷酸组成的正向重复序列（DR3、DR4和DR5），由6或8个核苷酸组成的翻转重复序列（ER6和ER8），以及由6个核苷酸或非核苷酸组成的反向重复序列（即IR6和IRO）。两个最重要的PXR靶基因CYP3 A4和P-gp的启动子区分别包含DR3/ER6和DR4/ER6。依靠配体介导的LBD构象的变化，激活功能2区（AF-2）与辅阻遏物或辅激活物相互作用，引起转录抑制或激活。一个PXR靶基因的最终激活依靠PXR的激活剂、这个PXR靶基因的启动子以及特异性组织和细胞环境。由于LBD具有很强的变构调节性，使得PXR成为一个混杂的外源性和内源性物质受体，可以与各种结构不同及化学性质各异的化合物结合，如利福平、降胆固醇药物SR12813、很多种抗癌药物以及许多化疗辅助药物都能与PXR结合并将其激活。最近Liu等证实在表达PXR和CYP3A4的大肠癌LS174T细胞，中草药化合物可通过氢键等与PXR配体结合槽嵌合将其激活。而PXR的激活增加了下游DME和耐药蛋白的表达，影响化疗药物疗效。
研究证实PXR也可抑制肿瘤细胞凋亡，这可能是其诱导MDR的原因之一。有研究发现人和小鼠肝细胞中PXR过表达可引起Bcl-xL和Bcl-2等凋亡抑制因子的表达，从而抑制肿瘤细胞凋亡。Masuy-ama等研究发现，在子官内膜癌细胞中，PXR超表达可使由紫杉醇或顺铂引起的细胞生长抑制及凋亡显著下降，说明在子宫内膜癌治疗过程中，下调PXR可能是一种增加抗癌药物敏感性、攻克癌细胞耐药的新途径。Gupta等研究证实，在卵巢癌细胞株SKOV-3中，PXR的激活可上调癌细胞恶性表型CYP286和CYP3 A4等的表达，促进癌细胞的扩增和耐药，说明可通过阻止PXR的激活抑制痛细胞扩增及耐药。Zhou等也发现，在结肠癌细胞中，PXR活化引起凋亡抑制基因Mcl-1、BAG3等表达上调，而Tp53、BAK1等促凋亡基因表达明显下调。然而，Verma等却发现，在某些人乳腺癌细胞株如MCF-7和ZR-75-l细胞中，PXR可通过一氧化氮依赖途径上调抑癌基因p53的表达，进而导致乳腺癌细胞的凋亡。Ouyang等也发现，在结肠癌细胞中，PXR通过调节p21WAF1/CIP1和E2F-Rb基因通路将癌细胞限制在G0-G1期，进而抑制癌细胞的生长及扩增。PXR抑制肿瘤细胞凋亡具有一定的组织特异性，可能与性激素的表达水平以及PXR对一氧化氮诱导作用的强弱有关，这在化疗药物与激素类药物联合用药方面具有一定的参考价值。
4调节PXR对耐药的抑制作用
在表达PXR的肿瘤中下调PXR可使癌细胞对化疗药物增加敏感性，这一概念在最近的一些研究中已被提出和研究。Chen等在前列腺癌细胞株PC-3用PXR激活剂SR12813激活PXR，既增加了P-gp的表达，也增加了PC-3对抗癌药物如紫杉醇和长春新碱的抵抗。短发夹状RNA可下调PXR进而增加PC-3对紫杉醇和长春新碱的敏感性，说明在PXR阳性肿瘤中通过阻止PXR的激活可增加抗癌药物的效果。MasuVama等在子宫内膜癌细胞株HEC-1中用小干扰RNA下调PXR可减少P-gp的表达，增加细胞对抗癌药物及PXR激动剂紫杉醇和顺铂的敏感性；与此相反，增加PXR的表达水平会降低HEC-1细胞对紫杉醇和顺铂敏感性。Meyer等研究证实，在乳腺癌细胞中，PXR通过与有机阴离子多肽转运体OATP1A2相互作用，增强其对雌三醇等吸收及清除，进而提高乳腺癌的雌激素效应，重要的是这一过程可被一种新发现的PXR拮抗剂A792611逆转。然而，Honorat等证实在PXR和GR阳性的MCF-7的乳腺癌细胞中，PXR可下调乳腺癌耐药蛋白ATP结合盒亚家族G成员2（ABCG2）的表达，增加化疗药物敏感性。
一种避免先导化合物对PXR激活的途径，是通过化学方法更改化合物来去除化合物对PXR的激活功能，同时又不改变该化合物的靶点活性。这就需要开发既能阻止PXR介导的P-gp的表达，又能加强抗癌药物疗效的化合物。例如紫杉醇和多西紫杉醇，两种微管分解抑制剂结构上有细微的不同，但在抑制微管解聚和癌细胞扩增上有相同的效果；紫杉醇而非多西紫杉醇可显著激活PXR和诱导P-gp的表达，故后者的疗效大大增加。考虑到PXR配体的多样性，在药物的发展方案中，需要巨大的努力去除许多先导化合物对PXR的活性。
目前已证实一些化合物可通过各种生物途径抑制PXR表达及功能。Synold等证实抗肿瘤药物海鞘素-743（ET-743）可下调PXR的表达，进而抑制下游药物代谢酶CYP3A4及P-gp在骨肉瘤细胞株中的转录活化及表达。Biswas等研究证实酮康唑及其同系物伊曲康唑等可对与配体结合的PXR进行变构修饰，抑制其活性，进而阻断下游靶基因及蛋白的转录表达。萝卜硫素（sulforaphane，SFN）是组蛋白去乙酰化酶抑制剂和二阶段DME（如谷胱甘肽S转移酶）的诱导剂，表现为一种PXR的拮抗剂。SFN与PXR结合可下调CYP3 A4的表达，抑制辅激活剂的补充。虽然所有已知的PXR抑制剂或拮抗剂可能多多少少还有其他的活性，但研究认为，用其对抗PXR的诱导活性进而增加药物的作用是可行的。Raynal等证实，PXR的激活可通过增强SN-38的葡萄糖醛酸化降低结直肠癌细胞埘伊立替康的化学敏感性，这一化学敏感性下降能被PXR拮抗剂SFN逆转。越来越多的研究支持PXR拮抗剂的存在，特定的无不良反应的PXR拮抗剂，可以阻止在药物治疗期间PXR的激活和耐药基因的表达，进而防止耐药。
近年来研究证实，核受体PXR在调节胆汁酸、脂类代谢及糖代谢中发挥重要的作用，PXR的下调会导致体内胆汁酸淤积、血脂及糖代谢异常，进而引起胆汁性肝硬化、动脉粥样硬化，糖尿病等，甚至肝癌等肿瘤的发生。可见PXR在肿瘤的治疗中具有双重作用。
5结语
肿瘤细胞耐药包括多种机制和靶点，P-gp为一种重要的靶点非特异性耐药蛋白。PXR可以介导P-gp的表达，说明通过阻止药物诱导的PXR的激活来抑制P-gp的表达是可行的。许多研究发现PXR抑制肿瘤细胞凋亡可能是其诱导MDR的原因之一。PXR抑制剂如SFN在PXR阳性的肿瘤中能加强抗癌药物的药效，特异性PXR拮抗剂或许在攻克MDR方面有广阔的应用前景。PXR发现时间比较短，有关其结构、体内分布及功能等还不完全清楚，其与肿瘤多药耐药的关系仍有待进一步研究。
