PLOS Pathogens：丙肝药物副作用研究有助发展更安全有效的治疗手段

某些丙型肝炎药物的不良副作用，现在可以在培养皿和试管中被重复并观察，这多亏了宾夕法尼亚州立大学的生物化学与分子生物学的克雷格·卡梅伦、保罗·伯格教授领导的一个研究小组。“这种新方法不仅会帮助我们了解近期一些患者在临床试验中使用丙型肝炎抗病毒药物的失败原因，”卡梅隆说，“也可以帮助识别出能消除所有不利影响的药物。”该小组发表在最新一期的PLOS病原体杂志的研究结果，可能有助于为丙型肝炎以及其他诸如SARS，西尼罗河病毒等病原体更安全有效的治疗方案的开发铺平道路。

一个和宾州州立大学卡梅隆实验室有关的研究的第一作者杰米·阿诺德解释说，影响超过全球1.7亿人的丙型肝炎病毒（HCV）是肝脏疾病的主要原因，虽然抗病毒药物治疗在很多患者中有效，但在其他患者中却引起了严重的副作用。“许多用于治疗丙型肝炎病毒的抗病毒药物是RNA合成原料的化学类似物，这些化学类似物用于病毒基因组的新拷贝的组装，从而使之能够复制”他说，“这些药物和病毒的自然组成单位足够接近，它们可以插入到该病毒的基因组，但同时它们导致该病毒的不完全复制的路径是不同的。然而问题是，该药物不仅模仿了病毒的遗传物质，而且模仿了患者的遗传物质。所以，当药物对病毒造成损害时，它也可能会影响患者自身的健康组织。

一个能在实验室中显示出这些在安全方面不良的副作用，而不是使患者在临床试验中面临危险的方法，已经被一个科研队伍开发，这个队伍中包括卡梅伦；阿诺德;卡梅伦实验室的助理研究员苏雷什·夏尔马；其他在宾夕法尼亚州的科学家；以及来自于其他的学院，政府和企业实验室的研究员。“我们已经将抗HCV药物置入培养皿和试管，我们已经证明这些药物会影响细胞线粒体在内的诸多功能，”卡梅伦解释道。“细胞线粒体 - 一个被认为是‘细胞能量工厂’，负责制造被认为是ATP的能量的微小结构，受到了这些化合物的影响，并且很可能是我们所见到的不利影响的一个主要原因。”卡梅伦注意到，一段时间以来科学家们已经认识到某些人存在“病态的”线粒体。这样的人可能对抗病毒药物的线粒体副作用更敏感。

“我们知道，包括那些用于治疗丙型肝炎病毒的药物在内的抗病毒药物是通过减缓ATP的输出来影响甚至是正常的，健康的线粒体，”阿诺德补充道，“虽然一个拥有正常线粒体的人会经受到一些来自ATP和线粒体的影响，但是那些已经对线粒体功能障碍易感的人将被“没有足够的细胞能量”阈值的抗病毒药物击垮。这些人的线粒体简直无法保存。

临床试验中的问题之一是一种药物可能很有效但是即使占很小百分比的患者有副作用，美国食品和药物管理局也有义务暂停试验或完全停止试验，阿诺德解释道。这就可能导致制药公司在观察到不良事件后不愿对药物试验进行投资，即便这些药物可能会帮助到数百万人。研究人员希望他们的方法最终能成为这类抗病毒药物临床前研究的一部分。“如果我们可以在实验室里演示一种药物可能会产生的副作用,那么这些化合物将不会进入漫长的、昂贵的临床试验中,并对病人造成伤害。”他说。“更重要的是，制药公司可以更明智更谨慎地将资金投资到可能生产出更加安全有效的产品的药物研究中去。来自制药公司更好更主动的投资最终将能帮助病人,因为资源被用于开发对所有患者来说不仅有效而且安全的药品中去。”

卡梅伦补充说,下一步,他的团队将识别出使某些人对这些特定的抗病毒治疗反应欠佳的的基因。“通过获取不同患者的血液样本和使用新方法来检测不同样本的毒性,我们希望在他们遗传图谱的基础上我们能发现哪些人反应良好哪些人会产生线粒体反应，”他说。“换言之,我们希望把这个方法当作真正迈向个体化用药的台阶,从而打开预筛病人的大门,使那些患有线粒体疾病的人可以一开始就采用不同的治疗方案。”

小组成员们同时也希望他们的方法能够成为研究其他疾病毒性及副作用的一种方式。“特别地,我们的技术可以阐明某组特定类型的能阻断病毒RNA的合成的化合物的毒性，”卡梅伦说。“虽然这组类型的化合物目前为止被用于治疗HCV，但是其他更多的RNA病毒,包括西尼罗河病毒、登革热病毒、SARS冠状病毒,甚至埃博拉病毒,也有可能通过这类化合物进行治疗。”