自第1个非甾体类抗炎药（nonsteroid anti-inflammatory drugs，NSAIDs）阿司匹林问世一百年来，NSAIDs在临床应用上已经积累了丰富的经验。它主要通过阻断前列腺素（PGs）合成的机制实现抗炎、解热、镇痛等作用。近年来研究的热点集中在NSAIDs的抗肿瘤作用和机制上，并取得了一定进展。有研究表明，规律地服用阿司匹林或其他NSAIDs后结肠癌的发生率明显降低。NSAIDs通过多方面的机制来抑制肿瘤，可作用于多个靶点。环氧化酶-2（COX-2）是其中之一，在卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌等患者的癌组织中发现COX-2稳定表达，而在正常组织中未发现COX-2表达。目前认为NASIDs的抑瘤作用体现在肿瘤发生过程的各个环节，如通过多条信号传导通路抑制COX-2活性、抑制肿瘤血管形成、促进肿瘤细胞凋亡等。现将近年来NSAIDs抗肿瘤作用及机制的研究进展报道如下。
1 NSAIDs的抗肿瘤作用
大量研究报道表明，水杨酸类、吡唑酮类及乙酸类等不同种类的NSAIDs对不同肿瘤在体内、体外及临床上具有一定程度的抑制作用。黄琰菁等研究发现，阿司匹林能够时间剂量依赖性地抑制体外培养的人胶质瘤H4细胞增殖，其机制可能与诱导细胞凋亡、延长细胞周期的G0/G1期、上调p21和p27蛋白的表达有关。NSAIDs类药物对体外培养胃癌细胞SGC7901、直肠癌细胞等均有不同程度的抑制作用。Johnsen等研究发现，塞来昔布能够在体内实验中抑制荷瘤小鼠中人神经母细胞瘤生长。Sadeghi等经临床分析表明，常规剂量服用阿司匹林可以显著降低激素受体阳性患者乳腺癌的发病率。近年来NSAIDs抗肿瘤机制也多见报道，赵秀兰等研究发现，NSAIDs可通过上调RKIP的表达水平来抑制NF-κB的活性，促进二甲肼造模小鼠中大肠癌细胞凋亡。赵宪琪等研究首次发现，COX-2在大鼠肝癌细胞CBRH7919中表达；塞来昔布对CBRH7919细胞的生长具明显的抑制作用。许东奎和蔡建春发现，COX-2在肝癌细胞中呈高表达状态。COX-2与肿瘤密切相关，具有肿瘤细胞周期阻滞、促进肿瘤血管形成的作用。NSAIDs能通过多种机制对抗肿瘤，静永旺等研究发现，阿司匹林可以通过阻断Wnt信号通路、抑制NF-κB的激活、抑制NO合酶、调控环氧合酶等多种作用机制联合起到抗肿瘤作用。
2 COX-2
COX-2是NSAIDs抗肿瘤作用的主要靶点。COX是PGs合成的重要限速酶，至少存在COX-1、COX-2两种同工酶。COX-1是行使保护黏膜细胞等作用的结构酶，在大多数组织中均有表达。而COX-2为诱导酶，在许多组织中低表达。近年来研究表明，COX-2催化产生的PGs除了介导炎症、疼痛等外，还与某些肿瘤尤其是消化道肿瘤的发生密切相关。王立峰等研究发现，与正常人相比较，在6%侵袭性鳞状细胞癌和70%食管腺癌患者的食管黏膜上皮、食管组织中均检测到COX-2蛋白的高表达，说明COX-2的表达可能是食管腺癌形成原因之一。Stoppoloni等研究发现，COX-2通过激活膜型金属蛋白酶-1（MMP-1）和MMP-2的表达来增强对基底膜胶原基质的消化，从而增强肿瘤的侵袭能力。这进一步说明COX-2的表达对肿瘤的形成、生长起到重要作用。
3 NSAIDs的抗肿瘤作用机制
3.1COX-2是NSAIDs抗肿瘤作用的主要靶点NSAIDs的抗肿瘤作用机制主要与抑制COX-2的表达有关。周蕾和于东红研究表明，NSAIDs药物舒林酸对胃癌的抑制作用主要与其抑制COX-2的表达有关。Kolev等采用RT-PCR法检测COX-2的mRNA的相对表达量实验表明，胃癌淋巴结转移患者COX-2的mRNA的相对表达量明显高于无淋巴结转移患者，而且，胃癌患者病灶大小与COX-2的表达量呈正比。Sheng等研究表明，同时注射HCA-7细胞株（表达COX-2蛋白和mRNA）和HCT-116（不表达COX-2蛋白和mRNA）结肠癌细胞株于裸鼠中造模成功，注射COX-2抑制剂SC-58125于成模小鼠7d后，HCA-7小鼠肿瘤抑制率达90%，而HCT-116小鼠肿瘤细胞克隆数没有影响。徐刚等研究发现，联合注射COX-2抑制剂塞来昔布和吉西他滨于胰腺癌荷瘤小鼠与单独使用吉西他滨组比较，肿瘤抑制作用差异有统计学意义。这些观点都说明，COX-2是NSAIDs抗肿瘤作用的主要靶点。
同时，在依赖于COX-2途径中，NSAIDs抗肿瘤怍用的进一步机制可能是通过抑制COX-2表达抑制新生血管形成，阻碍肿瘤细胞转移等。王小敏等研究发现，塞来昔布能够呈时间依赖性、剂量依赖性地抑制体外培养人子宫颈癌HeLa细胞中COX-2蛋白的表达，进而抑制HeLa细胞生长。Gore等研究发现，COX-2能够促进肿瘤血管形成。因而通过抑制COX-2的表达，进而抑制肿瘤血管形成的方式可以起到抗肿瘤的效果。
3.2通过抑制新生血管形成抗肿瘤肿瘤的发生、发展过程中，新血管的形成、充足的血液供应起着重要作用。另外，新血管的形成对于肿瘤细胞的转移也起到积极作用。血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）是血管形成中最重要的两个因子。它们通过刺激内皮细胞分泌降解细胞基质成分，在细胞间质形成血管。Shtivelband等研究表明，NSAIDs可以通过抑制VEGF的mRNA的转录过程来抑制结肠癌血管形成，进而抑制结肠癌。PGs能够刺激毛细血管再生，促进VEGF、bEGF的表达，因而COX-2的表达受到抑制后，PGs生成受到抑制，进而影响VEGF、bEGF的表达，从而起到抑制肿瘤血管形成，进而抑制肿瘤细胞生长的作用。
3.3通过诱导肿瘤细胞凋亡抗肿瘤NSAIDs除了通过抑制COX-2的表达来发挥抗肿瘤作用外，其他NSAIDs如舒林酸等可以通过诱导肿瘤细胞凋亡来起作用。并且它们所诱导的肿瘤细胞凋亡可能与凋亡相关蛋白Bcl-2、Bax以及抑凋亡蛋白过氧化物酶体增生物激活受体δ（PPARδ）等相关。Gillissen等研究表明，对于Bax基因缺失上皮细胞，NSAIDs不能使其发生细胞凋亡，而氟尿嘧啶（5-Fu）可以使该细胞发生细胞凋亡，说明NSAIDs诱导细胞凋亡需要Bax的参与。Fontaine等发现，NSAIDs作用于非小细胞肺癌细胞同样会导致细胞凋亡，推测其原因可能为NSAIDs促进了细胞色素C和凋亡诱导因子（AIF）的释放，激活了caspase，进而发生了级联反应，启动了细胞凋亡程序。但因为非小细胞肺癌细胞不表达COX-1与COX-2，因而推测NSAIDs对非小细胞肺癌细胞的生长抑制作用与COX-2无关。另外，Chiu和Su研究发现，NSAIDs诱导肿瘤细胞凋亡可能与下调COX-2和Bcl-2水平，提高caspase-3或Bax的表达水平有关。许朝和姜藻研究表明，NSAIDs诱导胃癌细胞株SGC7901凋亡可能是因为PI3K/Akt信号转导通路中Skp2和NAG-1的表达被阻断相关。
3.4其他机制周斌等研究发现，在结肠癌的发病、发展中，三叶肽TFF1的表达量起着很重要的作用。Hemdndez等研究也发现，阿司匹林通过抑制SW480细胞TFF1的表达进而抑制结肠癌。TFF1可能是NSAIDs抗肿瘤作用中未被深入研究的一项内容，值得进一步深入探讨其机制等相关问题。另外Bigioni等研究发现，舒林酸等NSAIDs药物可抑制肿瘤多药抗性相关蛋白1（MRP-1）等的活性，进而增强抗肿瘤药物的敏感性，从而起到抗肿瘤作用。
4 结语
NSAIDs抗肿瘤作用已经成为NSAIDs研究的热点问题，并且其抗肿瘤作用已经得到广泛的验证，随着生物技术特别是各类分子生物学技术手段的进展，NSAIDs抗肿瘤作用在分子水平上得到证实，为NSAIDs进一步更加广泛地应用于临床实践中起到了良好的推动作用。COX-2抑制剂选择性和非选择性两种类型均在临床中广泛应用于抗肿瘤中，而且选择性COX-2抑制剂具有更佳的临床疗效，对消化系统、肾脏等器官不良反应小，但剂量偏大会出现耐受和胃肠道出血等症状。NO-NSAIDs的出现为消化道系统肿瘤患者提供了最为安全有效的防治方法。但对于其报道较少，需进一步研究。因为对NSAIDs抗肿瘤作用的研究主要停留在体外实验或动物实验上，药物在临床上的应用情况还需要大量的研究工作，作用更需要进一步证实。尤其是在药物应用的配伍是否会带来不良反应，药物剂量和疗程能否给患者带来不良反应，以及如何应对不良反应等都需要进一步研究。
另外，目前国内外对于NSAIDs的抗肿瘤作用的研究主要集中在消化道肿瘤上，对于其他系统的肿瘤还处于起步阶段，如卵巢癌、肺癌等，因此，需要针对各系统肿瘤展开大量的实验及临床研究，为防治肿瘤的临床用药奠定坚实的基础。
