患者女性，34岁，因“关节痛10年，发热伴血小板减少、血清肌酐升高1个月”于2011年1月25日入院。
10年前，患者出现双手关节肿痛、面部红斑、口腔溃疡、脱发，尿检阴性，抗核抗体（ANA）及抗双链DNA（dsDNA）抗体阳性，诊断为“系统性红斑狼疮（SLE）”，予激素及环磷酰胺治疗，1个月后症状缓解，2年后停药。
1个月前，患者于劳累后出现发热、畏寒、咳黄痰，伴全身浮肿、尿量减少，血压200/100 mmHg，尿蛋白3+，尿隐血3+，血白蛋白 21.1 g/L，血清肌酐（Scr） 206 μmol/L，全血细胞减少，ANA、抗盐水可溶性抗体（SSA）、盐水干溶性抗体（SSB）阳性，补体低，血培养示“产气肠杆菌”，痰培养示“大肠埃希菌”，予抗感染、甲泼尼龙（MP） 80 mg/d×7 d、静脉输注人免疫球蛋白（IVIG）20 g/d×7 d及对症处理。10天后，患者体温正常，咳嗽咳痰好转，血压160～180/90～100 mmHg，浮肿加重，尿量600 ml/24 h，Scr升高至404 μmol/L，血红蛋白（Hb） 69 g/L，血小板（PLT） 46×109/L。病程中无头痛头昏、视物模糊，体重增加15 kg。
患者既往史、个人史、婚育史无特殊。
体格检查：体温 36.7 ℃，血压 178/100 mmHg，神清，精神差，皮肤多处淤斑。双肺呼吸音粗，未闻及干湿性公式音，心律齐，未闻及杂音，腹膨隆，移动性浊音阳性，双下肢对称性浮肿。四肢无活动障碍，无关节肿痛。生理反射存在，病理反射未引出。
影像学检查：胸部CT：未见异常。腹部B超：示胆内强回声光团，泥沙样结石，腹水。肾脏B超：示双肾大小正常，皮质回声稍有增强。
实验室检查：尿液检查 尿蛋白 3.42 g/24 h，尿沉渣红细胞 1100 万/ml（多形型）。血常规检查：Hb 73 g/L，白细胞（WBC） 4.6×109/L， PLT 22×109/L，网织红细胞（Ret） 5.5%，C反应蛋白（CRP） 0.1 mg/L。血生化检查：尿素氮207.6 mg/dl，Scr 4.57 mg/dl，二氧化碳结合力13.9 mmol/L，白蛋白30.7 g/L，球蛋白28.7 g/L，乳酸脱氢酶 389 U/L。免疫学检查： ANA 1：256， dsDNA 1：10，抗Sm抗体和抗SSA++，抗C1q抗体 160.86 U/ml， 蛋白酶3特异性抗中性粒细胞胞浆抗体（PR3-ANCA） 88.71 RU/ml， 余自身抗体阴性，补体C3 0.271 g/L，C4 0.0462 g/L；淋巴细胞CD3：156 个/μl，CD4+：59 个/μl，CD8+：84 个/μl，CD20+：14 个/μl，调节性T细胞（Treg）：1 个/μl。乙型肝炎核心抗体：（HBcAb）、e抗体（HBeAb）和表面抗体（HBsAb）阳性，乙型肝炎病毒（HBV）-DNA阴性。丙型肝炎免疫球蛋白（Ig）G阴性。
其他检查 红细胞碎片>10 枚/片；血管性血友病因子裂解蛋白酶（ADAMTS13）活性：20.17%；骨髓细胞及组织活检：骨髓轻度增生低下。
诊疗经过
第一阶段 患者SLE诊断明确，且病情活动，表现为溶血性贫血伴PLT减少、急性肾损伤、恶性高血压及ADAMTS13酶活性下降等，即刻给予床边连续性肾脏替代治疗（CRRT），MP 1.5 g及血浆置换（PE）等治疗。其间并发支气管出血和急性胰腺炎，对症治疗好转，PLT恢复正常，ADAMTS13活性升至47.72%。
第二阶段 入院第4天后，患者出现三次视物倒置，持续约2 min自行缓解，无其他伴随症状和定位体征。血培养阴性，降钙素、内毒素正常，血清1，3-β-D葡聚糖（G试验）、半乳甘露聚糖（GM试验）、隐球菌抗原阴性。
入院第3天，头颅磁共振成像（MRI）：右侧额叶异常信号[点片状长T1长T2信号，边缘模糊，于T2加权液体衰减翻转恢复序列像（T2-FLAIR）显示更清晰，边缘模糊，弥散加权成像（DWI）呈稍高信号，表观弥散系数（ADC）部分呈低信号]。增强扫描：右侧额叶病灶呈环状强化，约6.5 mm×9 mm，脑膜明显强化，考虑脑脓肿可能。
脑脊液检查无异常。加用美罗培南及氟康唑抗感染6周，其间持续体温正常，无神经系统症状体征。
在病情稳定后，行肾活检示狼疮性肾炎Ⅳ型伴血栓性微血管病（TMA），予IVIG 20 g×5 d，后续激素联合吗替麦考酚酯（MMF）和他克莫司治疗。
经上述治疗后，患者狼疮活动得以改善，尿量增加，Scr稳定于1.8 mg/dl，尿检改善，自身抗体转阴，补体正常,但复查颅内病灶较前增大（图1），病灶性质不明确。
诊断分析
患者青年女性，多系统损害伴多种自身抗体阳性，SLE诊断明确，近年未正规治疗。入院前1个月病情复发合并肺部感染，予抗菌药物、MP及IVIG等治疗。
入院后证实SLE活动，病情危重，给予CRRT、MP及PE等治疗后，病情有所控制，但出现视物倒置症状，经MRI证实右侧额叶环状强化病灶，性质不明，经抗细菌和抗真菌治疗后，病灶较前增大。对此须与下列疾病进行鉴别。
1. 神经精神狼疮（NPSLE）：SLE累及中枢神经系统（CNS）常表现为头痛、认知障碍、癫痫、脑血管病等，MRI多为皮质下和白质室周的T2相高密度小病灶，伴脑脊液淋巴细胞轻度增多、蛋白升高和葡萄糖水平下降。
本例仅出现一过性视物倒置，脑脊液检查正常，伴孤立性颅内环形强化病灶，与典型的NPSLE不符合，在积极治疗后，SLE活动和器官功能改善，颅内病灶却较前增大，不符合NPSLE转归。
2. 脑肿瘤：颅内病变在数月内明显增大，颅内原发或转移瘤不能排除。
3. 颅内感染：常见的引起颅内环形强化病变的疾病包括以下几种。
(1) 细菌性脑脓肿：患者入院前有肺部感染、脓毒症，病原菌可进入颅内形成脑脓肿，且抗菌药难以透过血脑屏障达到有效浓度。但患者无持续发热，病原学和CSF检查阴性，可能与病灶包裹有关。美罗培南治疗6周病灶无改善，不支持细菌性脑脓肿，但不排除美罗培南不敏感的细菌感染。
(2) 真菌脑脓肿：患者免疫功能低下，无明显感染中毒症状，须考虑真菌感染，常见念珠菌和新型隐球菌，但氟康唑治疗6周也无效，高度怀疑为氟康唑不能覆盖的曲霉菌。曲霉菌感染形成肉芽肿可表现为多发性颅内环形强化灶，单纯颅内曲霉菌感染少见，大多并存肺或鼻窦曲霉菌感染。本例无颅外器官曲霉菌感染，颅内为单个病灶，多次进行GM试验均为阴性，无曲霉菌感染的线索。
(3) 颅内结核球：患者无其他部位结核灶，无消瘦、发热等表现，头颅影像检查未见钙化灶，但也有局限于颅内的结核球可能，临床不能排除。
第三阶段 鉴于多次复查头颅病灶增大，于6月18日对患者行开颅脑活检。术中见质硬、边界清楚、直径约3 cm病灶，抽出灰白色浓稠液体，术中快速冰冻切片病理示“霉菌性肉芽肿”，予病灶全切术；切除标本病理示“曲霉病”；培养示“烟曲霉菌”。
>>最后诊断
(1)系统性红斑狼疮（累及肾脏、血液系统、胰腺、关节、皮肤）；狼疮性肾炎IV型伴TMA；
(2)颅内烟曲霉菌感染。
>>随访
患者颅内感染性病灶切除后，继续口服伏立康唑预防复发。免疫抑制剂调整为小剂量激素联合雷公藤多苷片（TW）治疗。
1个月后随访，SCr 1.35 mg/dl，尿检稳定；MRI未见颅内病灶复发,真菌G、GM试验和胸部CT正常，无颅外真菌感染征象。
讨论
颅内曲霉菌感染的诊断
本例系统性红斑狼疮（SLE）患者病情危重，临床经过复杂，自发现颅内病灶，历时近半年，最终经脑活检病理及组织培养才得以诊断为烟曲霉菌感染，采取手术方式切除病灶。
颅内曲霉菌感染少见，占中枢神经系统（CNS）感染的5%，烟曲霉菌是最常见的病原体。在免疫缺陷患者中，单发或多发的脓肿具有明显的血管侵袭性，伴或不伴血栓，是颅内曲霉菌感染的特点。 颅内曲霉菌感染大部分源于其他脏器的血行播散，亦有约25%单纯为颅内感染。其临床表现多样，缺乏特异性。磁共振成像（MRI）影像表现多样，主要为与曲霉菌侵入血管分布一致的不规则病灶，可发生于颅内任何部位，多数为多灶性、多形态性损害，可表现为梗死，梗死后脓肿形成环形强化病灶。曲霉菌脓肿在T1加权成像（T1WI）上为低信号，T2加权成像（T2WI）上为高信号，烟曲霉菌脓肿环形强化壁常较厚。
脑脊液（CSF）分析无特异性，可有细胞计数增多、蛋白高、葡萄糖低。CSF培养常阴性， 半乳甘露聚糖检测（GM试验）对免疫缺陷患者的侵袭性曲霉菌感染准确度中等。
本例病程中仅为一过性视物倒置，无颅外曲霉菌感染，多次MRI检查均无鼻窦炎，在术前病灶已明显增大，出现中线移位，也无明显的临床症状，头颅MRI表现为内单发的病灶，不是典型的颅内曲霉菌感染的MRI表现，CSF检查均无明显异常，GM试验正常，诊断困难。
颅内曲霉菌感染确诊需要组织病理学证据和（或）组织培养阳性。
本例患者在临床、血清及CSF检查方面无特异性，虽影像学检查具有颅内环形强化病灶的特点，但合并的基础疾病SLE病情复杂，颅内病灶性质明确困难，最后经颅内病灶活检才得以明确诊断。
有学者总结常规临床、影像学及实验室检查不能确诊的16例CNS感染病例脑活检结果，发现均经术中冰冻病理切片明确了诊断，及时确定了治疗方案。
对于任何影像检查提示颅内占位病变、伴或不伴临床症状和体征的免疫缺陷患者，均应警惕颅内曲霉菌感染。对临床、影像和实验室检查等常规方法无法确诊的病例，建议及早采取脑活检，避免延误诊治。
SLE合并颅内曲霉菌感染
SLE合并颅内曲霉菌感染为少见病例，多为个案报道。
有回顾性分析显示，在台湾某医院35年间共出现15例SLE并发侵袭性真菌感染，其中，颅内真菌感染10例，仅有1例为曲霉菌感染。
由于SLE患者须长期接受激素和免疫抑制剂治疗，机体免疫力下降，狼疮性肾炎（LN）导致低蛋白血症、肾功能不全、广谱抗生素应用和有创性操作，均增加了真菌感染机会。
本例患者SLE高度活动，免疫功能低下伴低蛋白血症，院外予激素及多种抗生素治疗，属真菌感染易感人群。
颅内曲霉菌感染的症状、体征常与SLE的表现相互混杂，激素又可掩盖颅内曲霉菌感染的临床表现，增加了诊治难度。因此，临床医师在诊治时须特别警惕。
颅内曲霉菌感染的治疗
颅内曲霉菌感染病情凶险，预后差，死亡率高达95%以上。由于成功救治病例少，尚无标准治疗方案，推荐尽可能根治或部分切除，术后及不能手术者给予强效抗曲霉菌治疗，首选伏立康唑，因其血脑屏障通透能性强。也可用两性霉素B脂质体、两性霉素B脂质复合体、卡泊芬净和伊曲康唑。
SLE合并颅内曲霉菌感染的治疗更为困难，须权衡利弊，及时调整糖皮质激素和免疫抑制剂，加强支持疗法[如静脉输注人免疫球蛋白（IVIG）等），选用肝肾毒性低的抗曲霉菌药物。
本例患者初期颅内病灶较稳定，而原发病病情重、并发症多，给予大剂量甲泼尼龙（MP）、血浆置换（PE）、IVIG及对症治疗，器官功能得以恢复。
在随访中发现患者颅内病灶增大，给予开颅活检，明确诊断为曲霉菌感染，同时实施根治性手术完整切除了病灶，后续伏立康唑口服抗曲霉菌治疗。此时患者SLE已无活动，调整为小剂量激素和雷公藤多苷片治疗。
因此，对SLE合并感染的患者，应充分评估病情，慎重选择治疗方案。
>>小结
颅内曲霉菌感染的临床、影像及实验室检查均无特异性，同时存在的基础病SLE病情复杂，增加了诊断及治疗的难度。在常规临床、影像和实验室检查仍无法诊断，且病情许可的情况下，建议及早进行颅内病灶活检，以快速准确地作出诊断。对于SLE合并感染的患者，治疗时要权衡利弊，慎重选择免疫抑制剂方案。
