干扰素-α在慢性丙型肝炎治疗中的应用

2012-08-17 18:39 来源:丁香园 作者:desperado-c
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丙型肝炎是一种主要经血液传播的疾病。丙型肝炎病毒(HCV)慢性感染可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化,部分患者可发展为肝硬化,甚至肝细胞癌(HCC),对患者的健康和生命危害极大,已成为严重的社会和公共卫生问题。

1 HCV特点
 
HCV属于黄病毒科(flaviviridae),其基因组为单股正链RNA,易变异,目前可分为6个基因型及不同亚型,按照国际通行的方法,以阿拉伯数字表示HCV基因型,以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)。基因1型呈全球性分布,占所有HCV感染的70%以上。HCV感染宿主后,经一定时期,在感染者体内形成以一个优势株为主的相关突变株病毒群,称为准种(quasispecies)。
 
2 HCV基因组结构特点
 
HCV基因组含有1个开放读框(ORF),编码10余种结构和非结构(NS)蛋白,NS3蛋白是一种多功能蛋白,氨基端具有蛋白酶活性,羧基端具有螺旋酶/三磷酸核苷酶活性;NS5B蛋白是RNA依赖的RNA聚合酶,均为HCV复制所必需,是抗病毒治疗的重要靶位。
 
3 抗病毒治疗的目的
 
抗病毒治疗的目的是清除或持续抑制体内的HCV,以改善或减轻肝损害,阻止进展为肝硬化、肝衰竭或HCC,并提高患者的生活质量。
 
4 抗病毒治疗的有效药物
 
干扰素-α(IFN-α)是抗HCV的有效药物,包括普通IFN-α、复合IFN和聚乙二醇(PEG)化干扰素-α(PEG IFN-α)。后者是在IFN-α分子上交联无活性、无毒性的PEG分子,延缓IFN-α注射后的吸收和体内清除过程,其半衰期较长,每周1次给药即可维持有效血药浓度。复合IFN 9ug相当于普通IFN-α3mU。PEG IFN-α与利巴韦林联合应用是目前最有效的抗病毒治疗方案;其次是普通IFN-α或复合IFN与利巴韦林联合疗法,均优于单用IFN-α。
 
国外最新临床试验结果显示,PEG IFN-α2a (180ug)或PEG IFN-α2b(1.5ug/kg)每周1次,皮下注射,联合利巴韦林口服治疗48周的疗效相似,持续病毒学应答(SVR)率可达54%-56%;普通IFN-α(3mU)肌内注射,每周3次,联合利巴韦林治疗48周的SVR率稍低,为44%-47%;单用PEG IFN-α2a或普通IFN-α治疗48周的SVR率分别仅为25%-39%和12%-19%。
 
我国的临床试验结果表明,PEG IFN-α2a(180u g)24周单药治疗慢性丙型肝炎的总SVR率为41.5%,其中基因1型患者为35.4%,非1型患者为66.7%。因此,如无利巴韦林的禁忌证,均应采用联合疗法。
 
5 抗病毒治疗方案的确定
 
慢性丙型肝炎患者治疗前应进行HCV RNA基因分型(1型和非1型)和血中HCV RNA定量,以决定抗病毒治疗的疗程和利巴韦林的剂量。
 
5.1 HCV RNA基因为1型,或(和)HCV RNA定量≥2×10^6拷贝/毫升者治疗方案可选用以下治疗方案之一。
 
5.1.1 PEG IFN-α联合利巴韦林治疗方案:PEG IFN-α2a 180ug,每周1次,皮下注射,联合口服利巴韦林1000mg/d,至12周时检测HCV RNA。①如HCVRNA下降幅度<2个对数级,则考虑停药;②如HCV RNA定性检测为阴转,或低于定量法的最低检测限,继续治疗至48周;③如HCV RNA未转阴,但下降≥2个对数级,则继续治疗到24周。如24周时HCV RNA转阴,可继续治疗到48周;如果24周时仍未转阴,则停药观察。
 
5.1.2 普通IFN-α联合利巴韦林治疗方案:IFN-α 3-5mu,隔日1次,肌内或皮下注射,联合口服利巴韦林1000mg/d,建议治疗48周。
 
5.1.3 不能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFN-α、复合IFN或PEG IFN,方法同上。
 
5.2 HCV RNA基因为非l型,或(和)HCV RNA定量<2×10^6拷贝/毫升者治疗方案可选用以下治疗方案之一。
 
5.2.1 PEG IFN-α联合利巴韦林治疗方案:PEG IFN-α2a 180ug,每周1次,皮下注射,联合应用利巴韦林800m/d,治疗24周。
 
5.2.2 普通IFN-α联合利巴韦林治疗方案:IFN-α3mU,每周3次,肌内或皮下注射,联合应用利巴韦林800-1000mg/d,治疗24—48周。
 
5.2.3 能耐受利巴韦林不良反应者治疗方案:可单用普通IFN-α或PEG IFN-α。
 
5.3 对于治疗后复发或无应答患者的治疗
 
对于初次单用IFN-α治疗后复发的患者,采用PEG IFN-α2a或普通IFN-α联合利巴韦林再次治疗,可获得较高SVR率(47%-60%);对于初次单用IFN-α无应答的患者,采用普通IFN-a或PEG IFN-α2a联合利巴韦林再次治疗,其SVR率较低(分别为12%-15%和34%~40%)。对于初次应用普通IFN-α和利巴韦林联合疗法无应答或复发的患者,可试用PEGIFN-α2a与利巴韦林联合疗法。
 
6 慢性丙型肝炎患者干扰素抗病毒治疗过程中应关注的问题
 
6.1 急性丙型肝炎是否需要抗病毒治疗
 
急性丙型肝炎不及时治疗,50%~80%会发展为慢性丙型肝炎,干扰素-α治疗能显著降低急性丙型肝炎的慢性化率,因此,急性丙型肝炎如果HCV RNA阳性,就需要抗病毒治疗。
 
急性丙型肝炎的抗病毒治疗一般单用普通干扰素-α或聚乙二醇(PEG)化干扰素-α即可。疗程为24周。
 
6.2 哪些慢性丙型肝炎患者不适合抗病毒治疗
 
有使用干扰素禁忌证的慢性丙型肝炎患者不适合抗病毒治疗。
 
使用干扰素治疗的绝对禁忌证为:有精神病或严重抑郁史、妊娠、未控制的癫痫。相对禁忌证为:有抑郁史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、视网膜病、银屑病、有症状的心脏病、自身免疫性甲状腺炎或其他活动性自身免疫性疾病。
 
此外,在以下情况应用干扰素治疗还应特别注意:中性粒细胞减少(中性粒细胞计数<1500/mm3)、血小板减少(血小板计数<85000/mm3)、器官移植(肝移植除外)、存在抗甲状腺的自身抗体、老年患者。使用利巴韦林的绝对禁忌证为:肾衰竭、妊娠或没有可靠的避孕措施、严重心脏疾病。相对禁忌证为:未控制的高血压、存在冠心病的其他危险因素和贫血。联合治疗过程中也应注意以上禁忌证。如果仅有使用利巴韦林禁忌证的患者,可单用干扰素治疗。
 
6.3 为什么应用干扰素治疗丙型肝炎时常联合使用利巴韦林
 
单一干扰素治疗是过去治疗丙型肝炎的方法。自从发现了利巴韦林的效用后,干扰素联合利巴韦林治疗就成为国际上标准的治疗方法。
 
利巴韦林的作用是能够阻止病毒复制,并且可以增强干扰素的有效性。而利巴韦林单独使用并不能有效对抗丙型肝炎,只有联合使用干扰素治疗丙型肝炎时才能提高丙型肝炎病毒(HCV RNA)的阴转率,减少复发率。
 
6.4 利巴韦林常见的不良反应
 
利巴韦林是一种广谱抗病毒药物。临床用于多种病毒感染,如流行性感冒、上呼吸道病毒感染、病毒性肝炎等。
 
常见的不良反应有:
 
①大剂量长期使用本药可引起白细胞减少、贫血、血清转氨酶和胆红素升高。应避免盲目、超量用药。使用过程中要定期监测血常规;
 
②动物实验表明,利巴韦林可致畸,故孕妇,尤其是妇女妊娠早期禁用;
 
③因个体差异,本药可引起低血压、视力模糊、头晕、乏力等不良反应,老年人要慎用;
 
④其他不良反应:利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血症等,部分患者可有恶心、食欲不振、胃部不适。利巴韦林虽有可能发生多种严重的不良反应,但只要临床医生对该药引起的不良反应类型有所了解,并对可能发生的后果给予充分的重视,在长期用药中密切观察患者的体征及检查结果,及时作出正确的判断,采取适当的措施,就能把药物不良反应造成的损害降至最低。
 
6.5 慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗过程中应注意的问题
 
慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗时间较长,需定期随访监测,主要注意以下几点。
 
6.5.1 治疗前:应检测肝肾功能、血常规、甲状腺功能、自身抗体、血糖及尿常规。
 
6.5.2 血常规检查:开始治疗后的第1个月应每周检查血常规,以后每月复查,6个月后如果血常规基本正常,可以每1-2个月复查。
 
6.5.3 肝功能检查:治疗期间每月检查肝功能。
 
6.5.4 HCV RNA的定量检测:治疗期间应在开始抗病毒治疗后的第4周、第12周及第24周进行HCVRNA的定量检测,并根据其结果调整干扰素及利巴韦林治疗剂量及疗程,第24周后每3个月测定丙肝病毒定量。
 
6.5.5不良反应的监测:所有患者在治疗过程中每3个月:治疗结束后每3~6个月检测甲状腺功能,如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检查甲状腺功能。对于老年患者,治疗前应做心电图检查和心功能判断。定期评估精神状态,尤其是对表现有明显抑郁症和有自杀倾向的患者,应停药并密切防护。
 
6.6慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗结束后需注意的问题
 
慢性丙型肝炎患者抗病毒治疗结束后仍需随访监测。
 
6.6.1定期复查肝功能:治疗结束后6个月内每1-2个月复查1次,以后可每3个月复查1次。
 
6.6.2 HCV RNA监测:在治疗结束时及结束后6个月应检测丙肝病毒定量。
 
6.6.3不良反应的监测:如治疗中血象异常的,治疗结束后应注意复查血常规,多数患者停药后血象可以恢复到治疗前水平;治疗结束后每3-6个月检测甲状腺功能,如治疗前就已存在甲状腺功能异常,则应每月检查甲状腺功能。如有异常,及时就诊。

编辑: 冯志华

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