奈达铂（奥先达）联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌临床试验结果发布

由中华医学会妇科肿瘤学分会牵头、江苏奥赛康药业股份有限公司支持的“奈达铂（奥先达）联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌的多中心、随机、开放、平行对照研究”，从 2010年10月1日启动，截止到2012年6月30日试验结束，已在全国15个中心开展，共有有效入组病例200例，南京医科大学流行病与卫生统计学系作为第三方统计中心负责试验数据的整理和分析，取得了令人振奋的研究结果。中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员曹泽毅教授评价此次试验是“目前国内医药生产企业申办的规模最大、参与中心最多的临床试验，代表了目前国内妇科肿瘤研究领域的最高水平”。

为推动此项研究的顺利开展，中华医学会妇科肿瘤学分会及江苏奥赛康药业股份有限公司共同召开了多次专家协调会议，总计约有150人次专家参与了试验方案的设计、结果的分析以及结论的探讨。同时借助此次试验的契机，中华医学会妇科肿瘤学分会还在2011年全国妇科肿瘤学术大会上，成立了中华医学会妇科肿瘤学分多中心临床试验协作组（CGCT），加快我国妇科肿瘤学术研究与国际接轨的步伐。

一、卵巢癌概述

卵巢恶性肿瘤（卵巢癌）是女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，死亡率高。我国发病率约为1.4%，占所有妇科恶性肿瘤的15%左右。卵巢癌有起病隐匿、早期不易发现、易转移、预后差等特点，其5年存活率 为25%～30%。如果早期发现，5年存活率能升至90%，反之，晚发现，癌细胞 会扩散到卵巢，5年存活率 小于30%。近年来卵巢癌的发病率有逐渐增高趋势，加之发病隐匿，缺乏普查，延误了早期诊断，70 %以上的卵巢癌患者就诊时已到晚期，治疗及预后很差，且顽固性卵巢癌经治疗后复发率高。

二、卵巢癌的治疗方法

卵巢癌以上皮癌占绝大多数，约为85%～90%，属化疗敏感性肿瘤。卵巢上皮癌的治疗原则是手术为主，辅之化疗、放疗等综合治疗方法。晚期卵巢癌是指Ⅲ/Ⅳ期的卵巢癌，原则上，即便已有腹腔内脏器广泛转移，也不应放弃手术的机会。手术的原则是最大限度的减小肿瘤负荷并行确切的手术分期。化疗为主要的辅助治疗，因卵巢上皮细胞癌对化疗较敏感，即使已广泛转移也能取得一定疗效，但仍有50%～70%的卵巢上皮癌术后患者出现近期和远期复发。大量的临床研究表明，对复发的患者使用奈达铂、紫杉醇、拓扑替康等新药可能改善患者的生存率、提高生活质量。化疗药物及方案的选择应根据肿瘤的病理类型和分期而决定，多数恶性卵巢肿瘤对化疗敏感，特别是以铂类为基础的联合化疗应用于临床以来，化疗与手术治疗一样成为一种根治性治疗措施。目前临床常用于恶性卵巢肿瘤化疗的药物有铂类(顺铂或卡铂) 、烷化剂(环磷酰胺、异环磷酰胺等) 、植物碱类(长春新碱、紫杉醇等) 、抗生素类(阿霉素、更生霉素、博来霉素等)等。国外多个多中心随机对照研究得到的循证医学证据表明，肿瘤细胞减灭术+紫杉醇/卡铂联合化疗(TC)是目前晚期卵巢癌的标准治疗方案。但紫杉醇联合卡铂方案骨髓抑制较严重，影响了患者的耐受性，因此寻找安全性更好、疗效相当甚至更高的化疗方案对治疗卵巢上皮癌具有重要意义。卡铂为2011NCCN指南卵巢癌推荐的标准化疗用药，有研究数据显示使用TC(卡铂与紫杉醇)方案治疗卵巢癌时,骨髓抑制的发生率较高,达到94.8％,其中3～4度骨髓抑制的发生率是17.6％。

三、关于奈达铂

奈达铂（Nedaplatin，NDP）是继顺铂之后又一铂络合物类抗肿瘤药物，其作用机制与顺铂相似。体外实验表明，奈达铂具有抑制肿瘤细胞增殖的作用，在体内对多种可移植动物肿瘤株及来源于人体的移植至裸鼠的肿瘤具有抗肿瘤作用，其对小鼠L1210、P388、Iewis肺癌等肿瘤的延长寿命率及化疗系数均与顺铂及卡铂效果相当。日本首先于1995年获准上市，可用于多种实体瘤的治疗，如食管癌、头颈部癌、肺癌、宫颈癌及卵巢癌等。临床试验证实奈达铂对多种实体瘤有效，其肾毒性和胃肠道副反应与顺铂比较明显降低，且使用方便，无需水化，依从性较好。奈达铂单药对多种实体瘤有效，其中宫颈癌有效率达41％（32/79），卵巢癌有效率达37％(22/59)。奈达铂与其他铂类药物无完全交叉耐药性，日本有研究采用MTT法体外测定奈达铂的化疗敏感性，结果显示奈达铂的抑瘤率和顺铂、卡铂相似，甚至高于顺铂、卡铂。

目前奈达铂在卵巢上皮癌化疗方面的研究多为小样本、单中心的试验，对临床应用的大规模临床研究鲜有报道。本研究拟观察病理学或细胞学确诊的、经满意的肿瘤细胞减灭术后的Ⅱ期以上卵巢上皮癌患者，使用奈达铂联合紫杉醇方案或卡铂联合紫杉醇方案进行辅助化疗的近期疗效和安全性，并评价患者的耐受性和依从性，为奈达铂在卵巢上皮癌中的应用提供治疗经验。

四、研究概述

1.研究名称：奈达铂联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌的多中心、随机、开放、平行对照研究；

2.研究目的：比较奈达铂联合紫杉醇或卡铂联合紫杉醇治疗卵巢上皮癌的安全性和疗效。

3.研究设计：随机、平行对照、开放、多中心研究。患者将按1：1 随机分到试验组或对照组。试验组：奈达铂（奥先达） 80mg／me2，d2，紫杉醇135～175mg／me2，d1，每3周重复一次，总共6个周期；对照组：卡铂 AUC=5,d2，紫杉醇135～175mg／me2，d1，每3周重复一次，总共6个周期。

4.参与研究单位：上海市第一人民医院、江苏省肿瘤医院、华中科技大学附属同济医学院附属同济医院、哈尔滨医科大学附属第一医院、北京大学人民医院、北京大学第一医院、清华大学附属第二医院、中国医学科学院肿瘤医院、浙江大学医学院附属妇产科医院、第三军医大学大坪医院、四川大学华西第二医院、广西壮族自治区肿瘤医院、山东大学齐鲁医院、重庆市肿瘤医院、上海国际和平妇幼保健院。

5.入选病例：病理学或细胞学确诊的Ⅱ期以上卵巢上皮癌患者，共入选200例有效病例。

6.主要观察疗效指标：CA-125下降情况；无进展生存期（PFS）；生存率（OS）；生活质量（QOL）评分。

7.主要安全性指标：（1）骨髓抑制：白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板减少、血红蛋白减少；（2）周围神经毒性：感觉异常、运动障碍、腱反射消失等；（3）消化道毒性：恶心、呕吐、腹泻、腹胀等；（4）肾毒性：血肌酐、肌酐清除率等；（5）其他不良反应：膀胱毒性等。

五、试验结果

奈达铂组和卡铂组治疗卵巢上皮癌的疗效相当，奈达铂联合紫杉醇方案骨髓抑制反应特别是白细胞减少明显低于卡铂，其他不良反应如血小板减少发生率、中重度粒细胞降低发生率，奥先达组与卡铂组比较，发生率少于卡铂组。

六、研究意义

本研究结果显示：使用奈达铂和卡铂的对治疗卵巢上皮癌的疗效相当，但是奈达铂联合紫杉醇方案骨髓抑制反应，特别是血小板减少发生率、白细胞减少、中重度粒细胞降低发生率方面，奈达铂明显低于卡铂；恶心呕吐、治疗后疼痛发生率方面，奈达铂均低于卡铂。本次临床试验采用远程控制的网上随机化入组，多中心、随机、开放、平行对照研究，试验设计严谨，统计方法科学（统计均由南京医科大学流行病与卫生统计学系作为第三方独立完成），试验结果真实，具有重要的循证医学参考价值。

从医药经济学角度看，卡铂和奈达铂疗程、价格近似，然而，卡铂容易引起中重度的骨髓抑制不良反应，而严重骨髓抑制患者需使用分泌型重组人粒细胞集落刺激因子（每支平均1500元）进行治疗，加重了患者的医疗负担。试验结果表明奈达铂相对卡铂能降低约20%的严重骨髓抑制发生，提高了患者的生存质量的同时，也为患者节约大量的医疗费用，提高患者的生活质量。带瘤生存是肿瘤发展的一个方向，如何提高患者生存期间的生活质量是目前临床关注的热点。

江苏奥赛康药业股份有限公司将大力推广临床试验结果的应用，包括在全国巡回召开学术研讨会议，征集临床治疗方案，与专家合作开展医学教育等。