干扰素-α 的不良反应及应对策略

干扰素-α 应用于抗乙肝病毒治疗已有20 余年的历史,由于其HBeAg /抗HBe 血清转换较高,且不易发生病毒变异,获得疗效后复发率低,从而使干扰素-α 成为最常见的抗病毒药物之一。但由于其为生物制剂,对全身各系统都存在一定的不良反应,可能影响到其临床应用。因此,详细了解干扰素-α 的不良反应,并及时正确地处理十分重要。

1.干扰素-α 治疗的禁忌证

干扰素-α 治疗的绝对禁忌证包括: 妊娠、精神病史( 如严重抑郁症) 、未能控制的癫痫、未戒断的酗酒/吸毒者、未经控制的自身免疫性疾病、失代偿期肝硬化、有症状的心脏病、治疗前中性粒细胞绝对计数0. 1,治疗前血小板计数50 × 10⁹/L。

干扰素治疗的相对禁忌证包括: 甲状腺疾病、视网膜病、银屑病、既往抑郁症史、未控制的糖尿病、未控制的高血压、总胆红素> 51μmol /L,特别是以间接胆红素升高为主者。

2.干扰素治疗过程中应进行监测和随访

2. 1 治疗前应检查 ①生化学指标,包括ALT、AST、胆红素、白蛋白及肾功能; ②血常规、甲状腺功能、血糖及尿常规; ③病毒学标志,包括HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBV DNA 水平; ④对于中年以上患者,应做心电图检查和测血压; ⑤检测自身抗体,排除自身免疫性疾病; ⑥育龄女性还应检测人绒毛膜促性腺激素( HCG) ,排除妊娠。

2. 2 治疗过程中应检查 ①开始治疗后的第1 个月,应每1 ~ 2 周检查1 次血常规,以后每月检查1次,直至治疗结束; ②生化学指标,包括ALT、AST等,治疗开始后每月1 次,连续3 次,以后随病情改善可每3 个月1 次; ③病毒学标志,治疗开始后每3个月检测1 次HBsAg、HBeAg、抗-HBe 和HBVDNA; ④其他: 每3 个月检测1 次甲状腺功能、血糖和尿常规等指标; ⑤应定期评估精神状态。

3.干扰素的不良反应及其应对策略

3. 1 流感样症候群 流感样症状是干扰素应用早期的1 个最常见的不良反应,表现为发热、寒战、头痛、乏力、全身不适、心动过速,及肌肉、关节酸痛。可能是由于干扰素导致白细胞介素-1、前列腺素-E2和肿瘤坏死因子等细胞因子的产生所致。干扰素注射后3 ~ 8 小时内,几乎所有的患者都出现流感样症状,尤以第1 针注射后最严重。大部分患者是可耐受的,且在注射数针后会逐渐减轻,并随着时间的推移而逐渐消失。早期出现的流感样症状可提前预料到,能在干扰素注射的初期同时口服阿司匹林、对乙酰氨基酚或其他非甾体类解热镇痛药物,以减轻症状。极个别患者由于高热、全身关节疼痛等,持续而严重的流感样症状而终止治疗。

3. 2 一过性骨髓抑制 主要表现为外周血白细胞( 中性粒细胞) 和血小板减少。如中性粒细胞绝对计数≤0. 1,血小板< 50 ×10⁹/L,应降低IFN-α 剂量; 1 ~ 2 周后复查,如恢复,则逐渐增加至原量。如中性粒细胞绝对计数≤0. 75,血小板< 30 × 10⁹/L,则应停药。对中性粒细胞明显降低者,可试用粒细胞集落刺激因子( G-CSF) 或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子( GM-CSF) 治疗。

3. 3 精神异常 可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑等精神病症状。因此,使用干扰素前应评估患者的精神状况,治疗过程中也应密切观察。抗抑郁药可缓解此类不良反应,但对症状严重者,应及时停用IFN-α。

精神异常的不良反应是目前无法预测及防范的,其发生机制也不明确。无证据说明干扰素能轻易通过血脑屏障。但有人观察到神经系统症状的发生与患者的年龄及干扰素的剂量直接相关,认为是一种与剂量相关的毒性反应。可表现为乏力、衰弱、嗜睡、缺少主动性、易怒、思维混乱、冷漠,情绪及认知的改变等。乏力和虚弱是最常见的,大多为轻度,不影响治疗。较严重的表现为以抑郁为中心的、多样的精神症状,失眠多见; 其次为烦躁不安、谵妄、幻觉、妄想、错乱状况等。这些表现尤其在既往有抑郁症的患者中更明显,抑郁严重者可有自杀企图和自杀行为。晚间给药可减轻不良反应的发生,终止治疗后通常也会得到改善,但往往需要几周。严重的抑郁症则需紧急处理。少见的不良反应有肌肉病变,出现重症肌无力,在用药9 个月时表现为复视、四肢无力、吞咽困难,抗乙酰胆碱受体抗体阳性。较罕见的神经系统并发症包括,癫痫样发作、脑白质病、动眼神经麻痹、三叉神经病变等。原有神经系统疾患、药物或酒精滥用史等都可能使神经毒性的危险性增加,应避免使用干扰素治疗。

3. 4 干扰素可诱导产生自身抗体和自身免疫性疾病 干扰素可诱导产生自身抗体包括抗甲状腺抗体、抗核抗体和抗胰岛素抗体等。有报道约2. 5% ~20%患者会发生甲状腺功能紊乱,停用干扰素后,甲状腺抗体通常可以减少、消失,部分患者甲状腺功能恢复正常,少数患者在终止治疗后也无法恢复,除非早期终止,并同时给予抗甲状腺药物或长期的甲状腺素替代治疗。在慢性丙肝患者中可能普遍存在潜在的甲状腺功能紊乱。

国外报道,甲状腺功能异常、桥本甲状腺炎和抗甲状腺抗体( ATPO) 在慢性丙型肝炎较慢性乙型肝炎更常见,主要为女性,大部分限于高滴度的患者。这类患者在干扰素治疗过程中出现甲状腺功能低下。目前认为用干扰素治疗前,低滴度的ATPO 不是发生甲状腺功能异常的危险因素,但高滴度ATPO在干扰素治疗中易引起甲状腺功能异常。因此,有条件时,在干扰素使用前可以检查甲状腺功能和ATPO,并在治疗中注意干扰素并发甲状腺功能减低的诊断。

有些病例在治疗中还可能会因自身免疫功能紊乱,出现慢性肝炎加重。自身免疫可能是干扰素的免疫调节所致,包括继发性细胞因子的产生,细胞毒性T 淋巴细胞活性增强,抑制性T 淋巴细胞的活性减退以及诱导产生Ⅰ、Ⅱ型主要组织相容性抗原( HLA) 等。这种易患因素具有遗传性,可经提前检测自身抗体及HLA 单倍体而得知。在使用干扰素治疗女性丙型肝炎出现肝炎病情加重时,要注意自身免疫性肝炎的可能性,一旦出现自身免疫性肝炎,需终止治疗,并考虑是否应用免疫抑制剂。对于肝炎病情进展较缓者,可先给予强力宁、复方甘草甜素等类激素药物抑制炎症,免疫抑制剂的应用应慎重。银屑病加重也应考虑与自身免疫紊乱相关,需要提前终止治疗。尤其对甲状腺功能亢进症( 甲亢) 要注意,需要确定是否为甲状腺功能减低症( 甲减) 之前出现的一过性甲亢,避免轻率使用抗甲状腺药物,而使甲减更加严重。

3. 5 心血管系统表现 干扰素治疗可引起约三种不同类型的心血管毒性表现: 心律不齐、心脏缺血性疾病和心肌病,但是这些情况较少见。良性心律失常是最常见的,报道的发生率在5% ~ 20%,心血管毒性反应的发生与干扰素的剂量无相关性,而与年龄有关,大于40 岁者发生率明显增加,并随年龄增长而增加。干扰素治疗使少数患者加重缺血性心脏病,促使冠心病、心绞痛和心肌梗死发生。干扰素治疗中还有导致心肌病的个别报道,患者多无心脏病病史,干扰素治疗时间较长,停用干扰素、给予适当的治疗后心肌病变能够恢复。因此,40 岁以上和既往有心脏病的患者,在干扰素治疗期间,需加强心脏监护。

3. 6 肾脏泌尿系统表现 干扰素-α 治疗乙型肝炎时明显肾毒性相对少见,但在治疗过程中可出现亚临床肾功能改变,包括轻度蛋白尿、尿白细胞增多、镜下血尿,甚至血肌酐水平、尿素氮、尿酸升高等,大多患者停用干扰素后肾功能自行恢复。在治疗乙肝中尚未看到急性肾衰竭、肾病综合征等表现。但在治疗其他疾病中曾有类似报道,偶有引起严重肾衰竭,表现为急性肾衰竭、肾病综合征或溶血尿毒综合征。肾活检可有局灶性、节段性硬化,急性肾小管坏死伴有间质淋巴细胞浸润和膜性肾小球肾炎,间质性肾炎的病理改变。干扰素的肾毒性与免疫效应增强和肾小球毛细血管通透性增加可能有关。肾毒性的发生时间早在35 天,晚在1. 5 年以后,未显示其发生与累积剂量有关。然而肾透析患者,干扰素通常可以耐受,肾毒性损害较易发生在肾移植后患者中。因此在干扰素治疗中,要监测尿常规、肾功能,注意肾毒性的表现。大多数患者停用干扰素后肾功能自行恢复,极个别需要短期肾透析治疗。

3. 7 肝脏系统表现 对肝脏功能的影响为IFN-α治疗慢性乙型肝炎患者时出现的,其中部分患者可出现ALT 升高,少数患者甚至出现黄疸。治疗代偿期乙型肝炎肝硬化患者时,肝功能失代偿的发生率< 1%。

在干扰素治疗的早、中期,血清转氨酶常升高,一般来说仅轻度或中度升高,这往往表示患者对于干扰素有应答,并随着疗程继续而恢复正常。但是有少数肝炎患者,尤其肝硬化患者会出现病情加重。由于患者的免疫应答,肝脏内发生了不同程度的细胞损害,较严重的细胞溶解也许预示着应答。但此变化在肝硬化患者中却无法耐受,因为在肝硬化患者中可能会加重肝功能失代偿,使病情加重,甚至出现肝衰竭而引起生命危险,因此失代偿期肝硬化患者应禁用干扰素,代偿期肝硬化患者使用干扰素要慎重。在使用干扰素之前需要明确患者的诊断,尤其一些慢性肝炎患者肝功能轻度异常、无腹水、一般状况较好,但行胃镜检查却发现食管静脉已经轻至中度曲张,至此才能明确肝硬化的诊断。当丙型肝炎在干扰素使用中肝功能损害加重,且伴有胆汁淤积时,应鉴别自身免疫性肝炎是否发生。若丙型肝炎患者存在潜在的自身免疫素质,在接受干扰素治疗后会使病情加重。因此,将干扰素作为代偿期肝硬化和存在潜在的自身免疫素质患者的首选治疗时,则应密切监测肝功能的变化,抗病毒治疗的同时积极保肝治疗,随时调整治疗方案。

3. 8 干扰素抗体 干扰素治疗期间可出现干扰素抗体,未经干扰素治疗的患者也可出现基础水平的干扰素抗体。通常治疗2 ~ 3 个月后,部分患者开始出现抗体,6 个月后阳性率较高。产生的干扰素抗体有两种,中和抗体和结合抗体,前者被认为具有临床意义,可降低干扰素的临床疗效。一些患者的中和抗体产生与干扰素初期治疗有效后,又发生反复有关; 但是另一些患者的干扰素产生似乎对治疗效果无任何影响。当干扰素治疗有效后,病情出现反复,病毒复制增加,应做干扰素抗体检测,尤其中和抗体的检测。如果中和抗体的滴度较高,可更换其他类型的干扰素治疗。

3. 9 其他不良反应 干扰素还能引起其他的不良反应,一些患者可出现胃肠方面的不良反应,恶心、呕吐、消化不良、腹泻、腹痛等症状。一些患者可出现皮肤病方面的不良反应,可见到各种皮疹,包括多种红斑,面部红斑较常见。瘙痒症的发生可能较麻烦,轻微的脱发也相对常见,但可以恢复。银屑病可能会复发或加重,且较难处理。白癜风也曾有报道。干扰素引起眼科方面的不良反应已引起人们的注意。在1 组慢性丙型肝炎给予干扰素治疗的过程中,37%的患者出现了视网膜出血或絮状异物感,尤其在高血压和糖尿病患者中出现这些症状的频率较高。干扰素引起眼科疾患的机制尚不清楚,可能是因脉管炎影响了小动脉的结果。肺间质性纤维化、一些肺炎的发生也可能与干扰素有关。

3. 10 罕见且严重的不良反应 干扰素-α 可能引起各系统不良反应,大多数为可逆性不良反应。但是其中有些罕见且严重的不良反应能威胁生命。国内曾有个例报道,1 名中年女性肺癌患者在干扰素治疗的第6 天,注射完毕时患者立即出现休克症状,经抗休克治疗后恢复正常。国外曾报道3 例慢性丙型肝炎患者长期使用干扰素的过程中,出现脑出血,并死亡2 例。这3 例患者无高血压、糖尿病等脑出血易发因素,未给予抗凝药物,且凝血功能正常。因此,认为这3 例脑出血可能与使用干扰素有关,但是其作用机制不明。总体来看,使用干扰素过程中出现致死性严重不良反应极其罕见。

总之,临床医生应熟悉干扰素治疗的适应证,同时要严格掌握干扰素的禁忌证,加强对干扰素不良反应的认识,对其他脏器有病变者,如肝功能失代偿、甲状腺功能异常、糖尿病、心脏疾病、癫痫及精神病病史、自身免疫性疾病、肾脏疾病等患者尤应谨慎选择干扰素。与治疗丙型肝炎不同,治疗乙型肝炎要严格筛选患者,如不能预测干扰素的安全性,可选择核苷类似物。目前这类药物进展很快,且耐受性好。在干扰素治疗过程中应密切观察病情变化,一旦发生不良反应,要判断是否停药,并进行相应处理,以保证用药的安全。