低位直肠癌的辅助放疗

近年来,直肠癌的治疗策略发生了很大变化,多学科的参与使直肠癌的疗效得到极大提高。其中同步放化疗理念的提出、术后同步放化疗转向术前同步放化疗,使更多的患者提高了局部控制率、避免放化疗的不良反应,同时可使一部分保留肛门无望的患者有保留正常器官的可能,因而可手术切除直肠癌的术前同步放化疗目前是标准治疗,是值得广泛推广应用的一项治疗手段。

1.直肠癌术前、术后放疗

直肠癌术前放疗的生物学优点在于:①肿瘤缩小,淋巴结转移数目减少,减少术中肿瘤种植;②术前小肠未粘连固定,且在腹膜反折以上,小肠照射少,肠粘连、肠穿孔、出血的机会减少;③术前血供丰富,放射敏感性较高;④增加保存括约肌功能的概率;⑤降低分期,提高切除率;⑥提高局部控制率。

20世纪六十年代,美国首先开始了Ⅱ、Ⅲ期直肠癌术前放疗的尝试,进行了多项Ⅲ期临床试验。2001年结直肠癌协作组对1987年之前的28组随机对照研究中的22个进行了荟萃分析,结果显示:术前放疗、术后放疗与单纯手术相比均能降低局部复发风险及癌症相关死亡率。等效放射生物学剂量(BED)≥30 Gy时,术前放疗不仅可以降低局部复发率和癌症相关死亡率,还可以提高生存率,差别有统计学意义。Joakim Folkessom等人2005年报道的SRCT(术前5×5短疗程放疗)长期随访的结果则指出:术前放疗提高了长期生存率,提高了肿瘤相关生存率,降低各期局部复发率,且女性获益更大。2011年报告了荷兰随机分组研究12年的随访结果,术前短程放疗与单纯全直肠系膜切除术(totalmesorectal excision,TME)相比,显著降低10年局部复发率(5%∶11%,P <0.000 1)和远地转移率(26%∶32%,P =0.03),对于环周切缘(CRM)阴性、术后分期为Ⅲ期者,术前短程放疗还可以显著提高5年总生存率(50%∶40%,P =0.032)。另外,荷兰研究对不同的肿瘤原发位置进行了疗效分析,直肠肿瘤距离肛门5~10 cm者可以从术前短程放疗中获益(5年局部复发率:3.7% ∶13.7%,P <0.001),而0~5 cm和大于10 cm的直肠癌,均不能从术前放疗中获益。

由此可见,术前放疗对于降低分期、提高切除率、提高局部控制率是有效的,尤其对于中低位直肠癌患者。亚组分析,部分患者还可从中得到长期生存的获益。与术前放疗相比,直肠癌术后单纯放疗也可以降低局部复发率,但是并未提高长期生存率。

2.术前、术后同步放化疗

鉴于在其他肿瘤治疗中同步放化疗成功的经验,直肠癌术前、术后也开始尝试同步放化疗。美国进行的一系列研究表明,术后同步放化疗与单纯手术、术后单纯化疗或单纯放疗相比,不仅可以显著降低局部区域复发率,还可以显著提高长期生存率,因此,从20世纪九十年代以来,Ⅱ/Ⅲ期直肠癌接受低位前直肠癌切除术(DIXON手术)或腹会阴联合切除术(Mile’s手术)的患者,均应该在术后接受同步放化疗和辅助化疗,这成为标准的治疗模式。

但是,由于术后同步放化疗的近期和远期急慢性不良反应较重,部分患者较难接受,欧洲各国、尤其北欧学者一致致力于可手术切除直肠癌的术前同步放化疗的研究,尤其是在TME基础上的术前同步放化疗。

FFCD 92-03以及EORTC 22921在1993年至2003年进行了术前放疗与术前同步放化疗的研究,结果均显示:在可手术切除的直肠癌患者中,术前同步放化疗较术前放疗相比进一步提高了病理完全缓解率(PCR)、局部控制率,降低了病理分期,但无长期生存获益,也未能提高肛门括约肌保留率。

2004年德国研究、2009年MRC研究以及美国NSABP R-03研究为术前同步放化疗的价值作出了最好的诠释。在德国的研究中,可手术切除的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者随机分为两组:一组接受术前同步放化疗,另一组接受术后同步放化疗,手术均为TME。在完成长期随访后,接受术前同步放化疗的患者不仅长期生存率与术后同步放化疗者相似,局部区域复发率在术后同步放化疗的基础上下降了50%,也就是说从13%左右下降到6%左右,而且一部分患者治疗前被认为不能保留肛门,通过术前放化疗得到保留肛门的机会。同时,接受术前放化疗的患者急慢性不良反应显著低于接受术后同步放化疗者,而围术期的并发症发生率在两者亦无显著差别。因此,术前同步放化疗成为可手术切除Ⅱ/Ⅲ期直肠癌患者的另一个标准治疗手段,并且因为术前同步放化疗的诸多优势,NCCN(National Comprehensive Cancer Network,美国国立综合癌症网络)治疗指南优先推荐术前同步放化疗为Ⅱ/Ⅲ期直肠癌的标准治疗模式。对于不可手术切除的直肠癌,挪威2008年报道的一项随机对照研究显示:术前放疗联合化疗[5-氟尿嘧啶(5-FU)+亚叶酸钙(LV)]较单纯术前放疗相比,可以提高Ro切除率、局部控制率、至疾病进展时间以及癌症相关生存率。

由此可见,对于可手术切除的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌,周全的综合治疗是保证疗效的唯一方法,术前同步放化疗+TME手术+全身化疗是第一推选的标准治疗模式,手术+术后同步放化疗+辅助化疗是第二选择。在充分认识到术前、术后同步放化疗优劣后,应首选术前同步放化疗。

3.直肠癌同步放化疗的化疗方案的选择

3.1 卡培他滨和奥沙利铂

卡培他滨是一种口服的5-FU的前体药物,本身没有或只有很小的细胞毒性。它进入人体后通过三种酶、三个步骤被激活,成为氟尿嘧啶,并且在肿瘤组织中有较高的氟尿嘧啶浓度,同时口服给药,便于患者在家服用,是更易于患者接受的化疗药物。在晚期结直肠癌以及结肠癌根治术后辅助化疗的多项Ⅲ期临床研究中,证实卡培他滨单药化疗的疗效不劣于5-FU/CF的常规方案。在同步放化疗领域,多项Ⅰ期临床研究显示了卡培他滨在1600 mg/(m².d)和1 650 mg/(m².d)用量时联合术前放疗的安全性,而Ⅱ期的研究则证实了卡培他滨术前同步放化疗与5-FU相比,降期率以及病理完全缓解率相当(9.2%~31%)。2009年NCCN亦推荐卡培他滨为放疗增敏剂,用于直肠癌术前同步放化疗。

2 0 1 1 年A S C O ( 美国临床肿瘤学会) 会上,NASBP R-04首次随机对比了卡培他滨同步放化疗和5-FU同步放化疗。这是一个2×2的研究设计,除了上述研究目的,还比较了单药卡培他滨/5-FU同步放化疗与加用奥沙利铂双药同步放化疗。研究结果表明,卡培他滨与5-FU同步放化疗的病理完全缓解率无显著差别,两者3、4度不良反应率也相似,再一次证实卡培他滨可用于直肠癌术前同步放化疗.

3.2 卡培他滨和奥沙利铂

奥沙利铂是三代铂类,通过产生水化衍生物作用于DNA,形成链内和链间交联,从而抑制DNA的合成,产生细胞毒作用和抗肿瘤活性。研究表明奥沙利铂联合持续氟尿嘧啶加四氢叶酸的方案(FOLFOX)无论在晚期结直肠癌一线治疗中还是在结肠癌术后辅助治疗中,疗效均优于传统5-FU和四氢叶酸,成为结直肠癌化疗的标准方案。一系列的Ⅰ/Ⅱ期研究表明,奥沙利铂与5-FU联合或与卡培他滨联合的同步放化疗,可获得9%~24%的病理完全缓解率,R0切除率为81%~100%。

奥沙利铂+卡培他滨或5-FU双药同步放化疗是否优于卡培他滨或5-FU单药同步放化疗?目前世界上至少4项前瞻性Ⅲ期随机分组研究就该问题进行了研究,包括STAR-01、ACCORD 12/0405、NSABP R-04、PETACC 6。前三项研究均已经完成全部患者的入组,并公开报道了近期疗效和急性不良反应。3项研究的结果均显示,奥沙利铂+卡培他滨或5-FU双药术前同步放化疗与卡培他滨或5-FU单药同步放化疗相比,均未显著提高PCR,也没有达到显著降期目的,双药同步放化疗显著增加了3、4度不良反应。其中,ACCORD12/0405最近还报道了随访3年的结果,双药术前同步放化疗与单药相比,3年局部复发率(4%∶6%)、无瘤生存率(74%∶69%)、总生存率(均为88%)无显著差别。因此,目前直肠癌术前同步放化疗的标准化疗方案仍为卡培他滨或5-FU单药。

3.3 靶向治疗联合同步放化疗

近年来,靶向治疗与化疗联合治疗晚期结直肠癌取得一定的疗效,包括西妥昔单抗、贝伐单抗等。几个Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示,西妥昔单抗同步放化疗的PCR均不足10%,低于单纯术前同步放化疗,其具体原因尚不明晰。

贝伐单抗同步放化疗治疗局部晚期直肠癌也有小样本的Ⅰ/Ⅱ期临床报道,PCR在13.3%~32%之间,但是贝伐单抗的主要不良反应是导致手术伤口的延迟愈合、吻合口瘘和出血,虽然发生率不高,但这是一个值得注意的问题。靶向治疗与同步放化疗相结合的治疗疗效和应用前景,有待于大样本研究,尤其是随机对照研究。

综上所述,直肠癌是需要多学科合作才能取得良好疗效的肿瘤疾病。可手术切除的Ⅱ/Ⅲ期直肠癌已经从过去的术后同步放化疗转为术前同步放化疗的治疗模式。5-氟尿嘧啶类药物(5-FU或卡培他滨)同步放化疗是标准的治疗方案,靶向药物是否可以协同同步放化疗的疗效是今后研究的方向。