敲除HDAC3蛋白的大鼠不会发生葡萄糖耐受和胰岛素抵抗

据Mitchell Lazar博士（宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院糖尿病、肥胖与代谢研究所所长）领导的Penn研究团队在Nature Medicine上的报道，敲除组蛋白去乙酰化酶3 (HDAC3) 的大鼠发现大量脂肪肝，但其血糖较低，因而不会发生葡萄糖耐受不良和胰岛素抵抗（糖尿病的标志）。

当机体降血糖的能力减弱，胰岛素抵抗就会发生。典型的肥胖和2型糖尿病患者一般都患有脂肪肝，而且Lazar说，这个领域的共识是，脂肪肝以恶性循环的方式促进胰岛素抵抗和糖尿病的发生。他说，这些发现是为这种共识的列举出一个鲜活的反面例子。

研究人员注意到，肝脏脂肪过量不会引起胰岛素抵抗，因为脂肪在肝细胞中被分割成微小脂质小滴，并被特异性蛋白覆盖。机体用于合成葡萄糖的代谢产物也转变为合成脂肪，从而引起血流中的葡萄糖减少。较低血糖的好处被过量的肝脏脂肪抵消，而肝脏脂肪过量可带来肝脏自身问题，如肝衰竭。高脂肪饮食诱导脂肪肝的野生型大鼠的细胞是以大的脂质小滴为特征。而敲除肝脏特异性HDAC3的大鼠是以小的脂质小滴为特征，即便说总的脂肪含量相比于野生型大鼠增加了。

为什么机体在一开始就发生转变？研究团队通过研究夜间活动的大鼠的昼夜节律来找出了答案。在白天不活动时，大鼠的HDAC3移动到某些基因关闭脂肪合成，这就能够让代谢产物合成葡萄糖为睡着的身体补充燃料。在夜间清醒时，大鼠预感到要有食物摄入，体内的代谢发生转变，开始合成脂肪以储存能量。大鼠内部昼夜节律钟直接调控HDAC3的开关循环，而且当HDAC3被除去时，这个调控系统就失效了。

这个发现表明，肝脏中的脂肪被分割成许多微小的包被的脂质小滴有助于控制机体的胰岛素抵抗。Lazar实验室博士后研究员、第一作者Zheng Sun博士指出，这些发现证实了这个事实----- HDAC3在协调代谢活动的整合信号（源于内部生物钟）中有着关键性的作用，特别是在肝脏。而且，这个发现也证明说肥胖本身未必都是坏事。Lazar指出，脂肪是如何进行处理和储存更为重要。该发现也强调了遵从内部生物钟的重要性。比如，因为我们机体没有预感到夜间会进食而准备生产更多的葡萄糖，所以夜间进食就可能使血糖升高，从而促进糖尿病的发生。