中国2型糖尿病防治指南(七)——高血糖的药物治疗

口服降糖药物

高血糖的药物治疗多基于导致人类血糖升高的两个主要病理生理改变——胰岛素抵抗和胰岛素分泌受损。口服降糖药根据作用效果的不同，可以分为促胰岛素分泌剂(磺脲类、格列奈类、DPP-4 抑制剂)和非促胰岛素分泌剂(双胍类、TZDs、α-糖苷酶抑制剂)。磺脲类和格列奈类直接刺激胰岛素分泌；DPP-4抑制剂通过减少体内GLP-l的分解而增加GLP-l浓度，从而促进胰岛素分泌；双胍类的主要药理作用为减少肝葡萄糖的输出；TZDs的主要药理作用为改善胰岛素抵抗；α-糖苷酶抑制剂的主要药理作用为延缓碳水化合物在肠道内的消化吸收。

糖尿病的医学营养治疗和运动治疗是控制2 型糖尿病高血糖的基本措施。在饮食和运动不能使血糖控制达标时，应及时采用包括口服药治疗在内的药物治疗。

2型糖尿病是一种进展性的疾病。在2 型糖尿病的自然病程中，胰岛β细胞功能随着病程的延长而逐渐下降，胰岛素抵抗的程度变化不大。因此，随着2 型糖尿病病程的进展，对外源性的血糖控制手段的依赖性逐渐增大。在临床上常常需要口服药的联合治疗。

二甲双胍 目前，临床使用的双胍类药物主要是盐酸二甲双胍。双胍类主要药理作用是通过减少肝葡萄糖的输出和改善外周胰岛素抵抗而降低血糖。许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐二甲双胍作为2 型糖尿病患者控制高血糖的一线用药和联合用药中的基础用药。临床试验显示，二甲双胍可使HbA1c下降1%～2%并可使体重下降。在UKPDS 试验中，二甲双胍还被显示可减少肥胖2 型糖尿病患者心血管事件和死亡率。单独使用二甲双胍类药物不导致低血糖反应，但二甲双胍与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时，可增加低血糖反应发生的危险性。

二甲双胍的主要不良反应为胃肠道反应。服药时从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。双胍类药物罕见的严重不良反应是诱发乳酸性酸中毒。因此，双胍类药物禁用于肾功能不全(血肌酐水平男性＞1.5 mg/d1，女性＞1.4 mg/dl或肾小球滤过率＜60 m1/分)、肝功能不全、严重感染、缺氧或接受大手术的患者。在作造影检查使用碘化造影剂时，应暂时停用二甲双胍。

磺脲类药物 磺脲类药物 属于促胰岛素分泌剂，主要药理作用是通过刺激胰岛β细胞分泌胰岛素，增加体内的胰岛素水平而降低血糖。临床试验显示，磺脲类药物可以使HbA1c降低1%～2%，是目前许多国家和国际组织制定的糖尿病指南中推荐的控制2 型糖尿病患者高血糖的主要用药。目前在我国上市的磺脲类药物主要为格列本脲、格列美脲、格列齐特、格列吡嗪和格列喹酮。

磺脲类药物如果使用不当，可以导致低血糖反应，特别是在老年患者和肝、肾功能不全者；磺脲类药物还可以导致体重增加。有肾功能轻度不全的患者，宜选择格列喹酮。患者依从性差时，建议服用每天只需服用1次的磺脲类药物。消渴丸是含有格列本脲和多种中药成分的固定剂量合剂。

TZDs TZDs主要通过增加靶细胞对胰岛素作用的敏感性而降低血糖。目前在我国上市的TZDs 主要有马来酸罗格列酮和盐酸吡格列酮。临床试验显示，TZDs 可以使HbA1c 下降1.0%～1.5%。TZDs 单独使用时不导致低血糖，但与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生的风险。体重增加和水肿是TZDs 的常见不良反应，这种不良反应在与胰岛素联合使用时表现更加明显。TZDs的使用还与骨折和心力衰竭风险增加相关。有心力衰竭[纽约心脏学会(NYHA)心功能分级Ⅱ级以上]、活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2.5 倍以及严重骨质疏松和骨折病史的患者应禁用本类药物。

因罗格列酮的安全性问题尚存争议，其使用在我国受到较严格的限制。对于未使用过罗格酮及其复方制剂的糖尿病患者，只能在无法使用其他降糖药或使用其他降糖药无法达到血糖控制目标的情况下，才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂。对于已经使用罗格列酮及其复方制剂者，应评估其心血管疾病风险，在权衡用药利弊后决定是否继续用药。

格列奈类药物 为非磺脲类的胰岛素促泌剂，我国上市的有瑞格列奈、那格列奈和米格列奈。本类药物主通过刺激胰岛素的早期分泌而降低餐后血糖，具有吸收快、起效快和作用时间短的特点，可降低HbAlc 0.3%～1.5%。此类药物需在餐前即刻用，可单独使用或与其他降糖药联合应用(磺类除外)。格列奈类药物的常见不良反应是低血糖和体重增加，但低血糖的风险和程度较磺脲类药物轻。

α-糖苷酶抑制剂 α-糖苷酶抑制剂通过抑制碳水化合物在小肠上部的吸收而降低餐后血糖，适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高的患者。国内上市的α-糖苷酶抑制剂有阿卡波糖、伏格列波糖和米格列醇。α-糖苷酶抑制剂可使HbA1c下降0.59%～0.8%，不增加体重，并且有使体重下降的趋势，可与磺脲类、双胍类、TZDs或胰岛素合用。

α-糖苷酶抑制剂的常见不良反应为胃肠道反应如腹胀、排气等。服药时从小剂量开始，逐渐加量是减少不良反应的有效方法。单独服用本类药物通常不会发生低血糖反应；合用α-糖苷酶抑制剂的患者如果出现低血糖，治疗时需使用葡萄糖或蜂蜜，而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖的效果差。

DPP-4 抑制剂 DPP-4 抑制剂通过抑制DPP-4 而减少GLP-1 在体内的失活，增加GLP-1 在体内的水平。GLP-l 以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌。目前，在国内上市的DPP-4抑制剂为西格列汀和沙格列汀。包括我国2型糖尿病患者在内的临床试验显示，西格列汀可降底HbA1c l.0%。单独使用DPP-4抑制剂不增加低血糖发生的风险，也不增加体重。有肾功能不全的患者使用时，应注意按照药物说明书来减少药物剂量。

GLP-1 受体激动剂

GLP-1 受体激动剂通过激动GLP-l 受体而发挥降低血糖的作用。GLP-1 受体激动剂以葡萄糖浓度依赖的方式增强胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌，并能延缓胃排空，通过中枢性的食欲抑制来减少进食量。目前，国内上市的GLP-1 受体激动剂为艾塞那肽和利拉鲁肽，均需皮下注射。包括我国2型糖尿病患者在内的临床试验显示，艾塞那肽可以使HbA1c降低0.8%，利拉鲁肽的疗效和格列美脲相当。

GLP-1 受体激动剂可以单独使用或与其他口服降糖药联合使用。GLP-l 受体激动剂有显著的降低体重的作用，单独使用不明显增加低血糖发生的风险。GLP-1 受体激动剂的常见胃肠道不良反应(如恶心、呕吐等)多为轻到中度，主要见于初始治疗时，不良反应可随治疗时间延长逐渐减轻。有胰腺炎病史的患者禁用艾塞那肽。

胰岛素

概述 胰岛素治疗是控制高血糖的重要手段。1 型糖尿病患者需依赖胰岛素维持生命，也必须使用胰岛素控制高血糖而减少糖尿病并发症发生的风险。2 型糖尿病患者虽然不需要胰岛素来维持生命，但由于口服降糖药的失效或存在口服药使用的禁忌证时，仍需要使用胰岛素控制高血糖，以减少糖尿病并发症发生的危险。在某些时候，尤其是病程较长时，胰岛素治疗可能是最主要的、甚至是必需的控制血糖措施。

胰岛素治疗要比口服药治疗更需要医务人员和患者间的合作。开始胰岛素治疗后，应继续指导患者坚持饮食控制和运动，并加强对患者的教育和指导，鼓励和指导患者进行自我血糖监测，并掌握根据血糖监测结果来适当调节胰岛素剂量的技能，以控制高血糖和预防低血糖的发生。所有开始胰岛素治疗的患者都应接受教育，以了解低血糖发生的危险因素、症状以及自救措施。

根据来源和化学结构的不同，胰岛素可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。根据作用特点的差异，胰岛素又可分为超短效胰岛素类似物、常规(短效)胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素(包括长效胰岛素类似物)和预混胰岛素(包括预混胰岛素类似物)。临床试验证明，胰岛素类似物与人胰岛素相比控制血糖的能力相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和减少低血糖发生风险方面胰岛素类似物优于人胰岛素。

胰岛素的起始治疗中，基础胰岛素的使用 基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物。当仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂。

使用方法 继续口服降糖药治疗，联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射。起始剂量为0.2 U/(kg·日)。根据空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3～5 天调整1 次，根据血糖的水平每次调整1～4 U，直至空腹血糖达标。

如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案。

起始治疗中预混胰岛素的使用 预混胰岛素包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物。根据患者的血糖水平，可选择1～2次/日的注射方案。当使用2次/日注射方案时，应停用胰岛素促泌剂。

1 次/日预混胰岛素 起始的胰岛素剂量一般为0.2 U/(kg·日)，晚餐前注射。根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3～5 天调整1 次，根据血糖的水平每次调整1～4 U 直至空腹血糖达标。

2 次/日预混胰岛素 起始的胰岛素剂量一般为0.2～0.4U/(kg·日)，按1:1 的比例分配到早餐前和晚餐前。根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前的胰岛素用量，每3～5天调整1 次，根据血糖水平每次调整的剂量为1～4 U，直到血糖达标。

1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素2～3次/日注射。

胰岛素的强化治疗

多次皮下注射胰岛素 在上述胰岛素起始治疗的基础上，经过充分的剂量调整，如患者的血糖水平仍未达标或出现反复的低血糖反应，需进一步优化治疗方案。可以采用餐时+基础胰岛素或3 次/日预混胰岛素类似物进行胰岛素强化治疗。使用方法如下。

1、餐时+基础胰岛素：根据睡前和三餐前血糖的水平分别调整睡前和三餐前的胰岛用量，每3～5 天调整1 次，根据血糖水平每次调整的剂量为1～4 U，直到血糖达标。

开始使用餐时+基础胰岛素方案时，可在基础胰岛素的基础上采用仅在一餐前(如主餐)加用餐时胰岛素的方案。之后根据血糖的控制情况，决定是否在其他餐前加用餐时胰岛素。

2、每日3 次预混胰岛素类似物：根据睡前和三餐前血糖水平进行胰岛素剂量调整，每3～5 天调整1 次，直到血糖达标。

持续皮下胰岛素输注(CSⅡ) 是胰岛素强化治疗的一种形式，需要使用胰岛素泵来实施治疗。经CSⅡ给入的胰岛素在体内的药代动力学特征更接近生理性胰岛素分泌模式。与多次皮下注射胰岛素的强化胰岛素治疗方法相比，CSⅡ治疗与低血糖发生的风险减少相关。在胰岛素泵中只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物。

CSⅡ的主要适用人群有1 型糖尿病患者，计划受孕和已孕的糖尿病妇女或需要胰岛素治疗的妊娠糖尿病患者，需要胰岛素强化治疗的2 型糖尿病患者。

特殊情况下胰岛素的应用

初诊糖尿病患者的高血糖 对于血糖较高的初发2 型糖尿病患者，口服药物很难在短期内使血糖得到满意的控制和改善高血糖症状。临床试验显示，在血糖水平较高的初发2 型糖尿病患者中采用胰岛素治疗，可显著改善高血糖所导致的胰岛素抵抗和β细胞功能下降。故新诊断的2 型糖尿病伴有明显高血糖时，可以短期使用胰岛素治疗，在高血糖得到控制和症状缓解后，可根据病情调整治疗方案，如改用口服药治疗或单纯的医学营养治疗和运动治疗。应注意加强血糖的监测，及时调整胰岛素剂量，并注意尽量避免低血糖的发生。

围手术期、感染及妊娠患者的胰岛素使用将在后续章节介绍。

胰岛素注射装置和注射技术 患者可以根据个人需要和经济状况选择胰岛素注射装置[胰岛素注射笔(胰岛素笔或特充装置)、胰岛素注射器或胰岛素泵]。

胰岛素注射装置的合理选择和正确的胰岛素注射技术，是保证胰岛素治疗效果的重要环节。接受胰岛素治疗的患者，应接受与胰岛素注射技术相关的教育，以掌握正确的胰岛素注射技术。