ESC专家首推新型抗凝剂治疗AF但并未积极呼吁其用于ACS

在一份关于新型口服抗凝剂的“立场文件”中，一组来自欧洲社会心脏病学会（the European Society of Cardiology）血栓形成分工作组的专家对使用该制剂治疗AF（心房颤动）表示很感兴趣，然而对其用于ACS（急性冠状动脉综合症）却并不感冒。

预防AF相关中风，专家首推阿哌沙班

虽然作者们认为以下三种新药均具有吸引力来替代华法林，但是他们认为阿哌沙班（Eliquis，辉瑞/百时美施贵宝）治疗房颤的效果最好。

他们写道：“对于大部分AF患者来说，阿哌沙班是目前替代华法林和阿司匹林预防中风的最佳药物。”他们补充道：“在减少中风和大出血造成的死亡方面，阿哌沙班优于华法林，并且其引起的出血风险与低剂量阿司匹林相似，较其他替代品更具良好的耐受性，尽管与华法林相比，其并未减少缺血性中风的发生。”

关于达比加群（Pradaxa，勃林格殷格翰公司），他们说道：“使用达必加群150mg也可以作为替代华法林的一种良好药物，因其可以减少出血性中风，缺血性中风以及全身性栓塞的发生。达比加群导致严重出血的风险与华法林相似，但其致颅内出血的风险较华法林低。”然而，他们指出达比加群具有某些特定的副作用，“如消化不良和胃肠道出血率增加，心肌梗死风险有增加的趋势，并且依赖功能正常或只有中度受损的肾脏对其进行清除。”但他们补充到，治疗老年患者和/或肾功能受损严重的患者时应使用更低剂量的达比加群。

作者们认为每日使用一次利伐沙班(Xarelto,拜耳公司)，是“替代华法林治疗房颤的第三选择，”曾经“有报道提示利伐沙班预防房颤患者中风及严重出血的效果不劣于华法林，其致颅内出血的风险亦较华法林低，但其致胃肠道出血风险较高。利伐沙班因其每日只服用一次这一便捷治疗方案而具有优势，这可能会提高患者坚持服药的几率。”

来自意大利基耶地-佩斯卡拉大学博士，亦是该立场文件的首席作者，拉斐尔·卡特里纳在heartwire上评论道：“我们比较的是来自不同试验的数据，所以这些均为间接性比较，因此很难得出可靠的结论。但是如果一定要我为这三种药物对AF的疗效排名的话，我一定将亚里士多德与阿哌沙班置顶，其次是RE-LY（达比加群），最后是ROCKET（利伐沙班）。”

但他补充道：“因为利伐沙班具有每日仅需给药一次的优势，所以如果患者依从性低的话，医生可能会优先选择它。众多迹象表明，利伐沙班将更易导致深静脉血栓形成（DVT）及ACS的发生。”

卡特里纳德说他自己对这三种药物“很兴奋”。“它们的使用方法比法华林更简单，并且均能降低颅内出血（ICH）的风险，以及降低出血量较ICH少或者与之类似的出血风险。特别是在我们对这些药物的使用方面积累更多经验后，如果成本不是问题的话，我想它们几乎可以完全取代华法林。毕竟，我们只有一年的临床实践经验，并且只有一种药物—达比加群。”

卡特里纳德说他并不过于关注达比加群导致出血的报告，这项报告似乎在其上市初期已经泛滥了。“这些药物是抗凝剂。你期望的是见到少量的出血。但是我并不认为达比加群比华法林所导致的出血率更高。从随机试验中得出的有效数据显示，达比加群导致的出血率是在可接受范围内的。在某些使用达比加群的临床试验出血报告中，已规定并不需要常规注意肾功及低体重。我相信如果你按照指征来使用达比加群的话，就不会那么频繁的报道有出血现象。”

患者的首选是？

关于哪种病人应该选择新药这个问题，立场文件指出，对已经长期使用华法林并且INRs控制在适当范围内的病人进行监测，而没有因转换新型口服制剂而致的“不确定的整体优势”的难题，并且“改变这类病人治疗方案的争论似乎要比其他类别的病人较弱。”文件补充到：“华法林在下列几种情况中仍然可用，例如，对新型口服抗凝剂不耐受，肾功能极为低下，其余需要进行密切观察的抗凝剂，新型抗凝剂尚未被研究的适应证”。

卡特里纳德说：“这些新药有明确优点，但也许对于不同的病人有不同的优先选择”。

他说，疗效最明显的是刚接受治疗的新患者；其次是没有按规定服用华法林的患者—INRs值不稳定者以及由于服用华法林导致颅内出血而不愿再次服用者—例如，高血压患者。

他补充道，另一组能够成为新药适用者的，就是那些从未服用过华法林的低危病人。对于这些患者，他说道：“有种观点认为，对这些低危患者而言，阿司匹林与华法林可能一样有效，但事实上并非如此。在降低中风风险方面，即便是低危患者，华法林都要比阿司匹林更有效。但是，低危患者并不愿意服用华法林，因为他们不愿意受到卫生系统各项监测的约束。在这方面，新型药物因其无需受到监测，所以是一种更好的选择。”

对ACS并不感冒

该文件并未积极呼吁ACS患者服用这种新型口服抗凝剂。

该文件指出，其中两种制剂已应用于大规模治疗ACS的试验中，但其疗效却与治疗AF患者时的疗效不大一样。在二期评估中，阿哌沙班未能显著减少中风事件发生。与此同时，低剂量的利伐沙班在二期ATLAS中，能显著减少缺血事件的发生。然而它提到，从两次实验中观察得出，当新的抗凝血剂添加到目前抗血小板治疗中时，大出血和颅内出血事件的发生概率是以前的三到四倍多，这是一个“重点关注问题”。

作者们指出，与ACS患者使用的氯吡格雷相比，长期使用抗血小板药物，如普拉格雷或替卡格雷，与减少缺血事件的发生有关联。与使用新型抗凝剂相比，长期使用抗血小板药物只是相对较少（30%）地提升了大出血的风险。因此他们建议，使用普拉格雷或替卡格雷而非氯吡格雷的时候，最好是增加一种口服抗凝血剂。

德卡特里纳在heartwire评论到，二期ATLAS的问题在于，氯吡格雷/阿司匹林，这种组合已经过时了。普拉格雷和替卡格雷正在取代氯吡格雷。许多医生会问利伐沙班与普拉格雷或替卡格雷相比较的结果是什么。我们对此没有明确的答案，但我认为，从净临床利益来看，似乎使用新的抗血小板药物比利伐沙班更有利，因其致整体出血次数更少。

但他又提到，在ACS患者的长期治疗中，可能有新型抗凝剂的一席之地，特别是当双联抗血小板治疗的初始治疗期结束后—例如，缺血事件发生一年以后。他还希望能见到含有此种情况的实验。

拮抗剂

如何逆转这些药物，这一问题一直备受关注。立场文件中指出，目前并没有相对应的拮抗剂或解毒剂。

该文件建议，如果药物使用过量，则口服活性炭来吸附胃里的药物。若是达比加群过量，则建议使用血液透析来清除，但这一方法并不适用于具有更高蛋白质结合性的其他药物。

在所有新制剂都不能控制出血的情况下，该文件建议使用凝血因子如凝血酶原复合物浓缩剂或Ⅶ活化因子。它还指出，在志愿者试验中，当凝血酶原复合物拮抗利伐沙班时，会引起凝血酶原时间延长，但其能否抑制利伐沙班所引起的出血还是未知。它还补充到，由于达比加群是一种凝血酶抑制剂，凝血因子的使用未必能完全有效地拮抗其影响，在志愿者或者动物试验中，即使凝血酶原复合物对缩短其引起的激活部分凝血活酶时间延长的意义不大，但它还是能抑制达比加群引起的出血。