抗病毒治疗的一点思考：怎样长期监测抗病毒疗效？

病史特点：

写一点自己的体会，抛砖引玉，非常希望园子里的前辈大侠能够各抒己见，探讨抗病毒治疗的相关问题，另外，不知道我一个普通人，提出这样的建议，是否越权？如果违反了相关的管理规则，请版主提示，给予删除，谢谢。

对于抗病毒治疗而言，目的是：完全清除病毒或者使病毒长期处于安全的低限，所谓的安全低限，就是不会引起肝脏以及其他组织损伤的病毒量。如果再进一步的说就是保持血液中的病毒含量为检测下限之下，而同时肝脏组织细胞内的总病毒量（total intracellular HBV－DNA）以及共价闭合环状DNA（ cccDNA）均在一个非常低的水平下。就像多数感染了乙肝病毒后的人群一样，他们的体内可能存在极其微量的病毒，但基本上都能不产生任何的问题，除非在一些特殊环境下（比如肿瘤化疗、长期大量使用激素或者免疫抑制剂等等造成免疫低下的情况）乙肝病毒能够再度活化而导致较高的血液中、肝脏细胞内总病毒DNA以及cccDNA的升高，从而造成组织的损伤。

现在的问题是：怎么样能够使病毒出于很低的载量状态，从而达到上述的标准呢（完全清除病毒是几乎不可能的，并且实际上似乎也没有这个必要），目前的抗病毒治疗还不能达到上述标准，尚没有很好的办法。

要达到这个目标，首先要解决的问题就是：监测体内的病毒载量，更明确的说就是监测肝细胞内的总病毒DNA以及cccDNA，这样才能及时的调整治疗，并且预测长期的治疗效果以及整体预后情况。如何监测？通常是通过对肝脏组织活检进行检测，而这个又是相当不方便的，至少很难频繁的进行。那么应该怎么样的做一个简单可行而又很准确的监测呢？

这就是寻找关联，好在通过大量的研究结果，的确已经发现了很多有意义的关联。

1、HBsAg与cccDNA的关联：已经发现HBsAg的滴度和cccDNA存在正相关性，那么通过监测前者，就能够有效的监测cccDNA的情况；而通常HBsAg和cccDNA以及肝细胞内的总DNA都存在这样一种关联。

2、HBeAg与cccDNA的关联：部分研究标明，在HBeAg阳性的患者，其cccDNA和肝细胞内的总DNA都是较高的，而HBeAg的转阴以及HBeAb的阳性时，cccDNA以及肝细胞内的总DNA处于较低水平，可以作为方便的监测指标。

3、cccDNA以及肝细胞内的总DNA可以间接预测长期的治疗效果：就是说，在抗病毒治疗一个阶段后，通过检测cccDNA以及肝细胞内的总DNA，可以进行预测长期稳定的可能性。这比之前用血清中的HBV-DNA总体上具有更好的预测价值。

这样看来，人们是可能来间接监测cccDNA以及肝细胞内的总DNA的，而毫无疑问，这将为抗病毒治疗甚至最终攻克乙肝病毒提供很好的基础。

个人认为，乙肝病毒在肝细胞内是存在一种稳态的，这种稳态不是绝对静止的稳态，而是动态的平衡，并且这种平衡本身也不是固定的。似乎存在一个调定点，用以调定乙肝病毒的活跃程度，就像发热的时候，体温中枢会使机体在较高的温度上维持平衡一样，在乙肝病毒感染肝细胞后，机体内同样存在一个调定点，以使乙肝病毒在一定的状态下保持平衡，而这个调定点，目前看来，很可能就是机体的免疫状态，至于更深入的描述，可能就是细胞免疫的各个成分之间的比例及相互作用了，体液免疫是否参与其中，参与多少，还不是很清楚。或许，随着对这个调定点的研究的深入，当我们能够方便的调整这个调定点的时候，距离攻克乙肝病毒可能就不遥远了。

tibhar：

cccDNA测不准的吧？

理论上，cccDNA产生mRNA，又产生HBsAg,HBeAg,为什么与HBeAg负相关？

tdz：

乙肝病毒一个简单的流程图就是：

rcDNA－－cccDNA－－pgRNA－－rcDNA－－virions/cccDNA

目前有一个比较简单的方法： 通过化学发光技术检测HBcrAg，实际上就是利用 HBcAg和HBeAg的共有序列进行检测两者的存在情况，认为HBcrAg和cccDNA以及肝细胞内病毒DNA的相关性也很好，并且这种方法比较简单。当然，我在临床上还没有看到这种方法的应用。

对于楼上的疑问，我想可能是这样的：HBeAg虽然是基于乙肝病毒感染肝细胞后由相应的基因表达出来，经蛋白水平得以检测，但是同时由于存在HBeAg的血清学转换问题，也就是说：此时我们检测到的HBeAg并不能代表病毒的基因组数目（蛋白对基因水平的反映是间接的，中间经过了很多的过程，虽然合成的HBeAg很多，但是完全可以被抗体中和或者其他的原因导致最终检测到的HBeAg减少）。

同时，谢谢楼上的关注，我发这个帖子也就是为了大家能够参与进来，互相帮助，共同提高。

tmmuls：

关于lz的调定点看法，在携带者体内肯定存在这样一个平衡，但是这样的一个病理。

平衡是否就像体温调定点那样具有普适性，如果个体差异太大，那么意义就显得不是那么明显了。

tdz：

老实说，看到感染版人气不旺，恰好我现在成传染科医生了，因此希望出一份力，起抛砖引玉的作用，帮助活跃下气氛。

抗病毒目前已经得到广泛的认可了，但是抗病毒治疗却遇到了很多的问题。记得我大学见习的时候，那时候刚开始用拉米夫定吧，教授们提到这个药都很兴奋，认为病人有救了，但是事实证明，抗病毒治疗真的还有很长的路要走。

另外关于这个免疫调定点的问题，我想至少可以为治疗提供一个方向，就是说并不一定药一味的追求清除病毒（目前也不可能），我们完全可以追求达到这样一个免疫的稳定状态，但是关于这个免疫稳定状态或者说稳定的免疫调定点，说起来是一个很悬的东西，或许实际上就是很具体的东西，比如可以根据病人能够长期控制病毒的抑制状态来帮助判断达到了这样一个稳定点，从这个角度往下走，可能又能发现很多的具体指标来帮助判断病人能够达到病毒的长期抑制状态，依此类推吧，相信，这些个观念的提出，最终能够为抗病毒治疗提供一点思路，起到一点作用。

最后，恳请各路大侠踊跃发言啊，不需要看我的具体文字，就是关于“长期监测抗病毒治疗的疗效”，我想还是有很多经验值得我们学习的。

bshh：

现在免疫机制搞不清楚，就没法搞下去了，因为出现了几个药物炒起来的抗病毒治疗多少有点一厢情愿啊，也不能摆脱卖药的嫌疑。

其实慢性肝病、其他许多慢性的感染，我们应该跳出西医狭隘的思路，多从人体方面考虑。比如，最近国外有人在慢性丙肝高加索病人肝硬化的研究中发现，决定病人是否硬化的根本原因，其实是病人的SNP，也就是病人的“体质”。

所以说中西医的融合和互补才是病人的福音。希望各位努力！

huadexing：

我个认为抗病毒的原则是不是打破病毒的细胞免疫耐受，使机体产生抗体，来达到抗病毒的目的，而不是一味的用抗病毒药物抑制病毒复制。

为此我有一个想法：

能不能有免疫功能调节药和抗病毒药联合应用。

目前关键来说没有有效免疫调节药，而且细胞免疫调节和控制还未知。

lihai1999：

怎么样能够使病毒出于很低的载量状态，从而达到上述的标准呢（完全清除病毒是几乎不可能的，并且实际上似乎也没有这个必要），目前的抗病毒治疗还不能达到上述标准，尚没有很好的办法。

这个标准的提出主要指血中的HBVDNA水平，而不是肝脏的cccDNA水平或肝脏内合成病毒的速率或其它，尽管楼主提出“间接监测cccDNA以及肝细胞内的总DNA”，但并没有直接的证据或证据很少证明这种监测的必要性，因为得出上述论点的证据均是依据血中HBVDNA水平而言，而且cccDNA和细胞病毒合成速率是非常复杂和繁琐的工作，并没有能够临床普遍，因此就目前实际而言，这种监测是不实际的。

我想楼主提出的监测问题主要是用监测血中HBVDNA来解决，所谓的安全低限，是指血中HBVDNA降到不能测出水平（也有e抗原在100000，e－在10000以下说法），目前核苷多数可以达到这一水平，然而问题是1、并不是这个水平一定安全。2、即使早期达到后期会因为耐药而再次不安全。3、还有一部分患者根本就达不到安全水平。

这时才会有进一步研究患者为什么出现以上情况的必要，关于对患者病毒复制的研究，有一些基本的结论：1、HBVDNA可以感染几乎100％的肝脏细胞。2、HBV仅在一部分肝细胞进行复制。3、HBV复制可以被细胞内的蛋白表达深刻影响，有的起到抑制作用，有的起到促进作用。4、在新生的肝细胞，即使HBV感染也不会复制。5、免疫系统对肝脏的影响并非那么重要，因为肝脏是天然诱发免疫耐受器官。6、抗原特异性CTL细胞在病毒的完全清除中有更加重要的作用。当然这部分研究还有很多，目前也是研究的热点，对HBV更加精确的研究会使临床获益。

zys4022：

其中干扰素就是有免疫调节和抗病毒的两种作用，有研究显示长效干扰素与抗病毒药联合应用并不提高其疗效。

知道分子：

不知楼主生活的城市是不是一个经常有跨国公司来举行学术讲座的地方。你的问题在施贵宝，葛兰素，罗氏，诺华的学术会议上一直被提及，CCCDNA的监测只是科研用的，不能用于临床，监测血中HBV－DNA水平才是正途，国外最好的试剂检测值是＜50CPS/ml，一般都是＜300CPS/ml，国内全是＜500CPS/ml。

知道分子：

乙肝发病的具体过程尚未完全搞清，免疫治疗的效果只是一般。我们试过很多胸腺素a1＋核苷类似物，胸腺素a1＋干扰素，甚至聚乙二醇干扰素＋胸腺素a1的，疗效都没有很好的提升，胸腺素a1是一个高效免疫增强剂，甚至干扰素也属于一种高效免疫增强剂。

weileni：

在流行病学与传染病学杂志上看到一点希望：

用HBsAg修饰的DC细胞注入感染乙肝病毒的动物，与ＡＰＣ结合进而机体免疫系统杀病毒，

真心希望早点在人身上变为现实。

杏林明月：

我比较同意楼主的意见:

对于监测血液中DNA在临床中的意义,多数人沿袭台湾的调查结果,认为血液中的DNA高水平 是肝癌和肝硬化的高危因素,但我个人认为该结论值得怀疑,最主要的一点,血中的DNA 不是一个稳态,而ccc-DAN所代表的意义可能要更大一些,检测HBsAg的滴度,特别是在抗病毒过程中,以及急性乙肝的治疗过程中更有意义,干扰素治疗过程后,HBsAg的滴度下降幅度大者效果好,似乎是我门将要得出的结论,而DNA 的阴转并不能提示!

杏林明月：

目前的核苷类药物达到DNA 的阴转是件易事,但维持多长时间以及何时停药,似乎没人考虑过ccc-DNA,检测HBsAg的滴度的变化似乎更有意义。

531671116：

相对而言，抗病毒重要还是免疫重建重要？

现在好像还是不太重视HBsAg定量的检查。一说就是肝功能和DNA。

decktown：

感谢楼主提出很好的话题。

lihai1999版主已经给出了精辟的点评，我试着提一些个人看法：

1、外周血HBV DNA定量是比较灵敏的反映抗病毒近期疗效的指标。因其灵敏，相对来说就不够稳定——或者说不够确切。

2、抗病毒治疗的早期效果——早期抑制病毒复制的速度和幅度——可以部分预测远期疗效，这是近来所谓治疗路线图或个体化治疗的观点。与此对应的现象是：外周血HBV DNA定量的早期下降速度和幅度可以部分反映远期疗效。

3、前述第2条现象其实也存在于成年人急性HBV感染的自然史中：病毒定量下降较早、速度较快的，不容易慢性化。这里的病毒定量下降较早、较快可以直接理解为外周血HBV DNA水平变化，也可以理解为HBeAg的早期阴转（定性）。

4、由前述第3条引申，我认为HBeAg、HBsAg的定量检测将会成为长期监测抗病毒疗效的有效指标。以前因为相应检测方法的不成熟（只能半定量），以及HBV DNA定量检测的新鲜光环效应（真正的定量PCR技术——实时荧光PCR是2001年才出现的，刚满8周岁），这两项抗原定量指标研究不多，但是近2年已有改观。相信3到5年后，情势就会明朗。

5、在抗原定性检测的时代，HBeAg的血清转换曾经并且正在充当抗病毒治疗的重要目标，HBsAg的血清转换只能是光辉理想。

在抗原定量检测的未来，HBeAg的血清转换将被视作旅途中的风景，是留在身后的里程碑，前方的目标是——HBsAg的血清转换。

6、因为指头疏懒，以上观点缺乏严格的逻辑推理，倒是煽情的成分多一些。我以前有两个旧帖，本意就是冲着抗病毒治疗的远期疗效与目标，感兴趣的不妨挖坟搜搜看：

关于 HBeAg 、Anti-HBe 和 Anti-HBc 检测及意义

http://www.dxy.cn/bbs/thread/10038662

、【讨论】一个简单的问题——关于“大/小三阳”

http://www.dxy.cn/bbs/actions/archive/post/4724174_1.html

hujiaguang：

不太相信目前的两对半定量测定，出来的具体数值不是很可靠，而且受实验室里的很多因素影响。在我们随访的几百名乙肝抗病毒治疗过程中，定量波动很大，有些是自己都不敢相信的，特别是HBSAg的定量波动最大。我认为目前国内的两对半定量测定不稳定也不是很可靠，但定性是没有问题的。

har1224：

其实乙型肝炎的发病机制非常复杂，使用抗病毒治疗也已经有了十几年的历程，许多病人获得了疾病的改善和稳定，这是不争的事实。

上世纪九十年代之前，对乙肝的免疫机制研究很活跃，依据理论，在重型肝炎病人应用免疫抑制剂应该效果理想，但是实际并非如此，于是免疫机制有没有了方向。以后，肝纤维化的研究又成为热点，也解决了一些问题，但终究没有特别有效的办法。后来，抗病毒治疗特别是核苷类似物的应用，由于循证学依据级别高，逐步形成共识。最近，免疫机制又成为研究热点，Th1/Th2细胞的平衡、Treg细胞、各种治疗性乙肝疫苗等等，当时都认为能够解决问题，现在又认为治疗性乙肝疫苗需要联合抗病毒治疗疗效比较理想。

当然，啰嗦了这么多，我始终认为，科学的发展需要一个过程。

乙肝的发病机制我认为不能片面，病毒学因素、药物因素以及宿主因素在一个个体中相互作用，影响了某个个体的疾病进展。我们要做的事情很多，可以放弃利益之争，联合全国的科研院所和医疗机构，开展病毒基因型、准种或变异对疾病的影响，中国各地区人种乙肝患者个体基因SNP与乙肝疾病进展的相关性，筛选有意义的基因多态性位点进行进一步的干预。

yalyj2002：

其实乙型肝炎的发病机制非常复杂，使用抗病毒治疗也已经有了十几年的历程，许多病人获得了疾病的改善和稳定，这是不争的事实。

上世纪九十年代之前，对乙肝的免疫机制研究很活跃，依据理论，在重型肝炎病人应用免疫抑制剂应该效果理想，但是实际并非如此，于是免疫机制有没有了方向。以后，肝纤维化的研究又成为热点，也解决了一些问题，但终究没有特别有效的办法。后来，抗病毒治疗特别是核苷类似物的应用，由于循证学依据级别高，逐步形成共识。最近，免疫机制又成为研究热点，Th1/Th2细胞的平衡、Treg细胞、各种治疗性乙肝疫苗等等，当时都认为能够解决问题，现在又认为治疗性乙肝疫苗需要联合抗病毒治疗疗效比较理想。

当然，啰嗦了这么多，我始终认为，科学的发展需要一个过程。

乙肝的发病机制我认为不能片面，病毒学因素、药物因素以及宿主因素在一个个体中相互作用，影响了某个个体的疾病进展。我们要做的事情很多，可以放弃利益之争，联合全国的科研院所和医疗机构，开展病毒基因型、准种或变异对疾病的影响，中国各地区人种乙肝患者个体基因SNP与乙肝疾病进展的相关性，筛选有意义的基因多态性位点进行进一步的干预。

但是，目前仍没有明确乙肝病毒是如何进入肝细胞的，如果有办法阻止其进入，那么乙肝患者将绝迹！

刚结束的第59界美国肝病年会的交流文章表明：表面抗原的滴度有可能在将来取代HBV DNA水平用以评价CHB抗病毒治疗的疗效

yalyj2002:

另外，替诺福韦（TDF）的临床研究在本届年会中受到肯定，即将成为传染科医生抗病毒治疗CHB的又一有利武器！我们拭目以待！

zya136:

药物治疗乙肝的片面性，中医在治疗乙肝方面也有优势，只是机理不清楚。

wl08292000:

lihai1999 你提出的“1、HBVDNA可以感染几乎100％的肝脏细胞。2、HBV仅在一部分肝细胞进行复制。” 你能否给我提供以下这方面的文献，因为我一直思考一个问题：HBV感染的组织特异性，除了病毒与肝细胞表面的受体配体分子决定，是否还要依赖肝脏的细胞内环境。我以前搞过HBV与DC的关系研究，就HBV是否感染DC国内外专家未有一致共识，但即使能复制复制水平也是低的，查过一些文献HBV也可以感染胰腺、肾上皮细胞，但都没提复制水平怎样，我猜想复制水平应该不高，因此猜想肝细胞内的一些因素对HBV复制有着重大作用。

我们可以着眼于肝细胞内的这因素，进行抗病毒研究。

songheliangye001：

本人认为对清除体内病毒其主要作用的还是自身的免疫系统！所以以后的研究应该在免疫方面多努力一下，这样才有可能找到清除病毒的办法。体内的免疫系统目前还没有发现是那一个具体的因子在起作用，还是某一个系统在起作用，如果能发现是那一个因子或那一个系统在起作用，那么，问题也就解决了。

djwin1982：

我是一名基层医院医生。我有一个乙肝大三阳患者已有四年了，病毒复制水平一直很高，一般在二点几乘十的七次方，但肝功能正常肝脏彩超正常！（每三个月到半年随诊一次）最近通过检查发现肝功能异常，ALT为73.378，AST为49.8。我想问的是象这种情况是否需马上进行抗病毒治疗？抗病毒治疗如果用恩替卡韦还是阿德福韦这两种药病毒变异率特点怎样，这两种药是不是用上去了就意味着终生得抗病毒治疗。那是一个年轻男性我 想问一下假如到时要停药准备生育是否会反弹，是否会对肝有较大损害。