卒中病因、预防与治疗：控制危险因素是防治关键

近年来，随着卒中发生率和死亡率的逐年增高，全球在卒中领域展开的研究越来越多。这些研究结果为卒中病因的控制、卒中预防与治疗措施的改善等方面带来了新希望。
                                                                                  
强化群体防控理念：多数卒中危险因素可防可控
 
缺血性和出血性卒中危险因素调查（INTERSTROKE）共纳入2007~2010 年来自22 个国家的受试者，病例组以首次脑卒中发作＜ 5 d 为纳入条件；对照组以无脑卒中病史且年龄与性别均与病例组相匹配为纳入条件。研究显示，在3000 例首发急性脑卒中患者中，90% 脑卒中有以下10 项可控制的危险因素，分别为高血压、无规律运动、腰臀比、吸烟、不健康饮食、心原性原因、糖尿病、抑郁、社会心理应激、饮酒（每月＞ 30 次）。这些危险因素主要来自不健康的生活行为方式。这项结果进一步增强了控制危险因素的信心，进而从实质上减少首发卒中的发病率。
 
评估卒中发生风险和药物价值：血压变异性及平均血压值同等重要
 
减少卒中发病率最具可能性的措施就是控制血压。一般而言，临床医生依靠监测平均血压值（指几次血压读数的平均值，有别于平均动脉压）来评估卒中的风险及抗高血压药物的应用价值。但一项关于血管疾病随机试验的后设验证分析显示，收缩压变异性是卒中强有力的报警器，而不依赖于平均血压值。有关抗高血压药物治疗随机试验的回顾性研究表明，钙拮抗剂和利尿剂可最大限度地降低血压变异性，进而最大程度地减少卒中的发生，且表明不依赖于平均收缩压值。β 受体阻滞剂可剂量依赖性地增加血压变异性，而且卒中预防的有效性最低。
 
以上结果表明，血压变异性及平均血压值都可用来评估卒中的发生风险和抗高血压药物的应用价值，并且这些药物应降低血压变异性和平均血压值，以达到预防卒中的目的。
 
抗血小板治疗：西洛他唑二级预防或优于阿司匹林
 
为了减少卒中再发风险，动脉疾病所致的缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）患者有三种抗血小板药物可供选择——阿司匹林、氯吡格雷及阿司匹林和双嘧达莫缓释剂型的复方制剂。但是随之第四种选择也很快问世了，即西洛他唑。
 
西洛他唑通过抑制磷酸二酯酶（PDE）3 和增加cAMP 浓度来减少血小板聚集。PDE 复杂多样，其同功酶是一多基因的家族，包括10 型共30 余种，其中人类血小板、心脏和血管平滑肌富PDE3A。西洛他唑具有选择性、可逆性抑制PEE3A 的作用。其有许多额外的细胞作用靶点，对各种血小板诱导剂包括二磷酸腺苷（ADP）、胶原、肾上腺素、花生四烯酸、血栓素A2等引起的血小板聚集有明显的抑制作用。因此，西洛他唑在体内的抗栓作用可通过较多的途径发挥，它不仅具有抗血小板、保护内皮细胞、促进血管增生等作用，还可预防动脉粥样硬化形成及血管闭塞。
 
日本进行的西洛他唑预防卒中研究（CSPS）表明，西洛他唑具有显著的抗血小板聚集、抑制血栓形成作用，在缺血性卒中的二级预防中可获益。
 
2010 年，日本公布了Ⅱ期西洛他唑卒中预防试验研究（CSPS Ⅱ）的初步结果，该研究选择2757 例在6 个月前患有缺血性卒中的日本籍患者，随机指定应用阿司匹林81 mg（1次/ 日），或西洛他唑100 mg（2次/ 日），平均治疗29 个月。结果显示，西洛他唑不仅减少了卒中复发率（阿司匹林每年减少3.7%，西洛他唑减少2.8%，HR=0.74，95% CI ：0.56~0.98）；而且减少了颅内出血或出血导致的入院（阿司匹林1.8%，西洛他唑0.8%，HR= 0.46，95% CI ：0.3~0.71）；但西洛他唑组头痛（7%）、腹泻（6%）、心悸（7%）、心动过速（5%）、头晕（3%）比例增加。这项研究提示，西洛他唑在缺血性卒中二级预防方面比阿司匹林更有效，更少发生出血事件，可长期服用，但对于非日本籍人群的疗效尚待确定。
 
另外，西洛他唑在颅内症状性动脉狭窄中作用的试验（TOSS）研究中显示，西洛他唑有可能防治颅内动脉狭窄的作用。
 
溶栓治疗：新药阿替普酶溶栓早用获益大
 
对于急性缺血性卒中患者，治疗的关键是早期挽救缺血半暗带，同时避免不良反应，如脑出血和口舌部血管性水肿。
 
有学者对静脉内给予阿替普酶（重组型纤维蛋白溶酶原激活剂，rt-PA）溶栓的8 个大型随机对照试验的最新数据分析再次证实：应用阿替普酶具有时间依赖性获益，预期获益时间可延长至4.5 h，而且发病距治疗时间和获益大小呈对数关系，在最初90 min 时间窗内显效率可高达36%，到第二个90 min 下降至18%，到第三个90 min 则仅为9%。
 
对于溶栓患者而言，治疗时间窗并不是唯一的疗效评价指标，如同行颈动脉血管成形术的患者，颈动脉狭窄程度也不是唯一的疗效评价指标一样。
 
此外，目前正在进行的临床研究有望找到明确的其他独立因素、影像学证据及生物学因素的疗效价值，以区分经溶栓治疗将使哪些患者获益、哪些不获益以及哪些更容易出现不良反应。
 
另外，通过以上检查，可帮助筛选哪些患者采用再灌注疗法及辅助治疗方法可使其在发病24h 内应用阿替普酶达到40% 血管再通率的目标。
 
颈动脉狭窄介入或手术干预：积极探索细化获益人群
 
对于新近发生颈动脉缺血事件的患者，颈动脉内膜剥脱术（CEA）是除内科治疗外最为有效的治疗方法，尤其对于年长、男性、最近有脑缺血事件发生、颈动脉狭窄和颈动脉斑块溃疡形成正在增加的患者，以及缺血性
事件发生后不久行动脉内膜切除术的患者。
 
与颈动脉内膜剥脱术相比，颈动脉支架术（CAS）是一种更新的、侵害性更小的血管成形术，尽管其安全性及有效性尚不确定。研究者对三项比较CAS与CEA 疗效的试验进行meta 分析后得出结论：对于有症状的颈动脉狭窄患者，其围手术期卒中发生率和最初120 d 的死亡率，CAS 显著高于CEA（8.9%vs. 5.8%，RR=1.53，95%CI：1.20~1.95；AR=3.2%，95%CI：1.4~4.9）。年龄是唯一可纠正预后的因素：（1）对于年龄中值≥ 70 岁的患者，其支架术后120d 卒中发生率和死亡率是内膜剥脱术后的2 倍（12.0% vs. 5.9%，RR=2.04，95%CI：1.48~2.82；P<0.05）；（2）对于年龄<70 岁的患者，两种手术后的120 d 卒中发生率和死亡率相似（5.8%vs. 5.7%，RR=1.00，95%CI：0.68~1.470）。
 
该结果与近期试验数据一致表明，CEA 是有症状的颈动脉狭窄患者可优先选择的术式，尤其是对于70 岁以上的患者。
 
展望
 
在未来，我们应对卒中治疗进行更深入的探索，如对凝血因子Ⅹ a 抑制剂的研究，以使其更有效地抑制凝血而降低出血风险。磺达肝癸钠是第一个获FDA 批准上市使用的Ⅹ a 因子抑制剂，主要作用靶点是直接或间接灭活Ⅹ a 因子或Ⅱ a 因子。其作用机制与肝素相似，是通过强化抗凝血酶Ⅲ（AT Ⅲ）的作用而发挥抗凝作用。磺达肝癸钠有着比普通肝素和低分子量肝素更加良好的药代动力学和药效学，治疗时间窗较宽，且不需要常规监测抗凝活性，特别是因子Ⅹ a 抑制剂，其在房颤高风险人群中还可能具有预防卒中的作用。