肺神经内分泌肿瘤（PNET）是一类相对少见的肿瘤，起源于肺的神经内分泌细胞（NEC，有分泌功能、可摄取脱羧酶及胺前体）。美国的 Dincer 博士在 J Bronchol Intervent Pulmonol 杂志上对其作了全面描述。
WHO 将 PNET 分成四个亚型，低级别（典型类癌，TC）、中等级别（不典型类癌，AC）、高级别的大细胞神经内分泌癌（LCNEC）和小细胞癌（SCLC）。PNET 占所有肺肿瘤的 25%，SCLC 是常见的类型。
临床表现
与其它非 PNET 肿瘤的临床表现一致，因其具有分泌功能，故可能有类癌和库欣综合征表现。15% 的 TC 可发生转移，典型的转移位置是肝、骨、肾上腺和脑；20% 的 AC 可发生转处转移，5 年生存 60%。影像学多为中央型，部分可有钙化，除了 AC，多数 PNET 有 FDG-PET 摄取活性。
免疫组化具有特异的神经内分泌标志，如神经烯醇化酶、嗜铬蛋白、突触素和 CD56/NCAM 等。可以有 P53 基因点突变，但各个亚型中发生比例并不相同。
分类
1. 神经内分泌细胞过度增生（NECH）
指 NEC 单个、成簇或线性排列，局限于基底膜内。NECH 是非特异性组织学结果，但可导致微瘤。
2. 微瘤
类癌微瘤不同于 NECH，NECs 穿透了基底膜，形态与 TC 一致，≤５毫米，气管肺泡周围结节样聚积，伴基质纤维化。单个微瘤多为偶然发现，多个微瘤或是弥漫神经内分泌细胞过度增生不常见。同弥漫特发性 NEC 过度增生不同，微瘤通常无症状，常认为是良性改变，但极少数情况下可有不典型增生和区域淋巴结转移。
3. 弥漫特发性肺神经内分泌细胞过度增生（DIPNECH）
DIPNECH 特征是多个或单个 NEC 弥漫性增殖，在支气管上皮内呈小结节（神经内分泌小体）或线性增殖。DIPNECH 患者表现为隐匿性咳嗽或缓慢进展的呼吸困难，与细胞增殖和神经内分泌肽释放有关。Aguaya 在 1992 年首次描述了 6 例 DIPNECH，患者无吸烟史，具有相同临床、影像学和肺功能改变。WHO 认为 DIPNECH 是类癌前体，更常见于非吸烟女性。
多个微瘤和 DIPNECH 可见于以下 3 种情况：（1）慢性肺损伤，很少进展为类癌肿瘤；（2）DIPNEC，可进展为TC、AC，主要见于女性；（3）NECH 和微瘤共存，常见于类癌肿瘤切除者。作为侵袭前损害，微瘤和 DIPNECHS 可能进展为类癌，但不会进展为高级别神经内分泌肿瘤， LCNEC或SCLC。
4. 类癌肿瘤
90% 的类癌位于消化道，也可发生于肺、胸腺、气道和卵巢。气道症状为非特异性，常为影像学偶然发现，可产生库欣综合征。类癌综合征偶与 MEN 1 相关，散发病例与 11q13 的 MEN 1 基因杂合性缺失有关，AC 中 66%%、TC 中 47% 存在 11q 缺失。
5. LCNEC
LCNEC 是分化差的高级别神经内分泌肿瘤，形态上介于 AC 和 SCLC 间，主要影响男性，发病高峰 60 岁，占所有肺神经内分泌肿瘤的 20%，预后不及类癌肿瘤，5 年生存 13%-45%。
诊断主要依据组织细胞学、免疫组化和电镜。WHO 的 LCNEC 的组织学标准：高有丝分裂率（>10/10 HPF）、坏死、细胞特征不同于 SCLC、至少一个神经内分泌肿瘤标志阳性。LCNEC 和 AC 间的区别是有丝分裂的频度更高和更低的核浆比。LCNEC 的影像学结果为非特异性的，PET 数据几乎缺乏。
6. PNET 和类癌综合征的生物学行为
PNETs 的生物学行为涵盖内容很多，包括合成分泌肽段激素和神经胺如 ACTH、褪黑素等。支气管类癌肿瘤极少伴有类癌综合征，类癌综合征表现为腹泻、潮红、喘鸣和类癌心脏疾病，后者多见于肝转移者，有症状患者 5-HIAA 多增高。库欣综合征是异位产生 ACTH 的结果，此外 SIADH 综合征也较常见。
肺神经内分泌肿瘤的治疗
肺神经内分泌肿瘤的临床行为与恶性程度相关，如惰性的或快速致死性的。鉴别不典型类癌、典型类癌或是 LCNEC、SCLC 在临床上很重要，因为治疗选择不同，预后不同。类癌患者的 5 年生存率平均为 87%，而 SCLC 只有 2%。
1. DIPNECH
DIPNECH 是增殖性疾病，但尚无一致数据表明其需要化疗。有气道阻塞者，推荐吸入或全身性应用糖皮质激素；无症状态者只需观察，为了避免发展成为类癌还可考虑手术切除。
2. 类癌
肿瘤大小、位置、组织学特征、分期决定治疗选择（表 1）。治疗包括支气管镜切除肿瘤、放化疗或手术切除。典型类癌的区域淋巴结转移 10%~15%，远处转移 3%~5%，而不典型类癌远处转移 25%，区域淋巴结转移 50%。
表 1 治疗总结
| 治疗 | 5 年生存（%） | |
| 典型类癌（G1） | 支气管镜、手术切除、肺叶切除 | 92～100 |
| 不典型类癌（G2） | 支气管镜、手术切除、肺叶切除 | 61～88 |
| 大细胞神经内分泌肿瘤（G3） | 化疗、手术 | 16～57 |
（1）内镜治疗
对典型和不典型类癌，手术是主要的治疗手段，对位于大气道且没有或只有很少气道壁侵犯者、或一般状态较差时，侵袭性小的支气管内切除优选。内镜下类癌是隆起、光滑圆形、粉色、血管丰富的分叶状损害。因为血管很丰富，内镜类癌活检有一定风险，应采用 Wang 细针（图 1），小的出血可以采用局部肾上腺素或是氩等离子体电烧。
图 1 A 表面光滑、血管丰富的息肉样气管内肿瘤；B Wang 针活检。
64% 不典型类癌有淋巴结转移，5 年生存 61%~88%，而典型类癌淋巴结转移者不足 15%，5 年生存达 90%。采用支气管镜技术切除肿瘤的报道很多，如硬支气管镜机械性切除（图 2）、激光切除、冷冻消融和电刀消融等。多数医师喜欢硬支气管镜，因为它允许同时使用多种技术，通气和出血很容易操控。缺点是费用高，且难于到达上叶、段支气管。
图 2 影像学改变、气管镜检治疗前后所见、随访 3 年气管镜所见
一项前瞻性研究中对 72 例患者初始采用支气管镜治疗，随访 65 个月，57 例典型类癌，15 例不典型类癌，多数肿瘤为中央型，具有完全或部分腔内成分，采用机械方法、Nd:YAG 激光或电切切除肿瘤，初始气管镜治疗后 30 例典型类癌和 3 例不典型类癌肿瘤全部切除，37 例需手术切除，2 例因粘膜下损害切除不彻底而出现晚期复发。
Neyman 的回顾性研究纳入 73 例类癌患者，25 例采用支气管镜联合 Nd:YAG 激光初始治疗，其中 9 例因局部复发而需手术切除，48 例初始手术肺叶切除或双肺叶切除。手术组和内镜组总生存分别为 94.5% 和 94.4%。Fuks 报道了 Nd:YAG 激光联合软支气管镜治疗的有效性，患者需接受 2-4 次治疗，中位随访 29 个月没有复发表现。
另有报道采用其它支气管镜技术对典型类癌进行治愈性治疗，成功率各有不同：硬支气管镜联合激光或机械切除或冷冻消融，成功率 55%-100%。因为典型类癌通常为息肉样气道内损害，较少侵及气管壁，可考虑对部分患者采用内镜切除，多数时需要重复治疗才能达到理想疗效。
（2）手术治疗
通常类癌手术包括如下：①传统的根治性切除手术，包括淋巴结切除；②肺叶和肺切除术；③袖状切除中央型类癌（图 3）④肺保留切除手术，如楔形切除、节段性切除或袖状切除。由于 G1 和 G2 神经内分泌肿瘤转移对化疗不敏感，出现转移性疾病时手术仍是首选，类癌局部淋巴结也应切除。
图 3 右肺上叶袖状切除前后
对不可切除的 III 或 IV 期肿瘤，需要根据症状选择治疗。因为这是一类进展很缓慢的肿瘤，化疗尚未证实其有效性。对小部分可切除的肿瘤，手术对肺和转移部位来说都是最佳选择。肺类癌通常首先转移至肝脏，如果是单独损害可以切除，如果多发弥散转移，部分患者可选择肝移植。
Wei 的文章中报道了 82 例患者，39 例肺叶切除，20 例袖状切除或支气管成形术，10 例肺切除，8 例楔状切除，5 例节段性切除，作者认为典型类癌和不典型类癌都应采用肺切除和肺叶切除，因为手术本身并不影响患者生存。另有报道则认为如有可能，可以采取袖状切除，避免肺切除，而临床结果不会改变，但生活质量更佳。
进行手术选择时，CT 可以很好的评估肿瘤侵犯范围，并可预测是否存在淋巴结侵袭。PET 扫描中类癌摄取活性低于非小细胞肺癌，对鉴别良恶性并不可靠。支气管镜检对决定手术策略很重要，并可确定支气管成形术的可行性。
手术切除类癌肿瘤时应联合纵膈淋巴结切除术，手术是主流治疗手段，典型类癌 5 年和 10 年生存率大于 90%，复发率为 3%-5%，只有 15% 的患者死于典型类癌；而不典型类癌的 5 年和 10 年生存分别为 70%、50%，死亡多数与复发有关，死亡率为 25%。
一项研究纳入 203 例典型类癌患者，结果显示虽然推荐中央型不典型类癌应规范切除淋巴结进行检查，但纵膈淋巴结切除是否获益尚不清楚。另有回顾性研究中纳入典型类癌和不典型类癌，肺叶切除者 15 年生存率优于有限切除者。对 N1 和 N2 淋巴结侵犯患者，典型类癌和不典型类癌 5 年和 10 年生存率分别为 90%、75% 和 60%、50%。
（3）化疗与放疗
含铂化疗的治疗反应较差，无论是否联合放疗，化疗最好的总反应率只有 22%。一项 II 期回顾性研究显示达卡巴嗪衍生物-替莫唑胺可使 31% 的疾病处于稳定，31% 疾病部分缓解。RADIANT-2 III 期试验采用依维莫司+奥曲肽治疗进展期神经内分泌肿瘤和类癌综合征，结果显示无进展生存延长。
贝伐单抗、舒尼替尼的有效性有待验证，肿瘤消融或肝动脉栓塞对肝转移患者可能有帮助，奥曲肽和兰曲肽能减缓肿瘤生长，并对库欣综合征有一定治疗作用。
3. LCNEC
LCNEC 的治疗尚无共识与指南，因其具有高转移风险，通常给予预防性放疗。进展期 LCNEC 还可采用姑息性化疗，与 SCLC 的治疗相似。多数 LCNEC 几乎没有手术机会，因为诊断时多为局部进展期或发生远处转移。早期 LCNEC 肺切除或叶切除为优选方法，如果没有淋巴结转移可改善生存。
生存
典型类癌与不典型类癌 5 年和 10 年生存率分别 87%~100%、82%~87% 和 56%~75%、25%~59%。即便淋巴结阳性，典型类癌的生存率仍可接受，5 年生存几乎可达 100%，而不典型类癌 5 年生存则只有 25%~70%，10 年仅有 25%~59%。SCLC 患者生存是按月计算的，5 年生存不足 5%，LCNEC 的预后尚不明确，5 年生存 15%~57%。
总结
肺神经内分泌肿瘤是一组由低级别到高级别神经内分泌肿瘤构成，具有不同的预后和生存，它们具有共同的组织学特征、免疫组化和细胞生物学特征。明确诊断对决定恰当的治疗方法非常重要，治疗手段既可以是支气管镜切除，也可以是放化疗或是手术切除。
