慢性乙型肝炎抗病毒治疗的药物选择

近年来慢性乙型肝炎的治疗进展迅速,治疗方法和治疗药物增多,可供临床选择的机会增多,抗病毒治疗的药物选择成为临床面临的新问题。尽管对于所有有抗病毒治疗适应证的初治患者而言,所有已经批准的抗病毒药物都是一线治疗药物,都可以选择。但是,对任一具体患者,应当有一个最佳或优先的选择方案。药物选择要考虑的因素比较多,也比较复杂,包括患者本身的因素、药物的因素以及对疾病和药物的理解程度、与医生的配合程度、经济承受能力等,这些都是在药物选择中应当加以考虑的。对于不同临床类型、不同严重程度、不同经济承受能力的患者,优先推荐选择的药物是不同的。一般来说,对于同一临床类型患者应当从抑制病毒强度、HBeAg血清转换率、耐药发生率、药物价格、不良反应等方面来考虑药物的选择。

抗病毒治疗药物选择上的若干基本共识

在抗病毒的药物选择方面,已经达成一些共识,如在治疗慢性乙型肝炎时,应当首先考虑追求更高的治疗目标,优先考虑选择持续应答率较高的药物,如干扰素。对于确定选择干扰素治疗的患者,可以首先推荐选择聚乙二醇干扰素。我国专家建议,在有抗病毒指征的患者中,对于年龄较小的患者(包括青少年患者),对于近年内希望生育的患者、期望短时间内完成治疗的患者、机体免疫清除反应较强的患者如病毒载量较低、谷丙转氨酶(ALT)水平较高、肝脏炎症程度较重,应优先考虑推荐干扰素治疗,对其中有指征并有条件使用聚乙二醇干扰素的患者可考虑推荐优先选择。对于干扰素治疗无应答或不能承受干扰素不良反应的患者应当考虑推荐选择核苷(酸)类似物治疗。对于不方便或不愿接受注射给药的患者、肝脏代偿能力下降或肝脏失代偿的患者,以及一些特殊患者都可以选择核苷(酸)类似物治疗。在选择核苷(酸)类似物治疗的时候,耐药发生率的高低是重要的药物选择参考指标。耐解,但症状不典型的患者很难判断。耐药的预防和预测研究近年来进展很快,为减少耐药起了重要的作用。选择抑制病毒强、耐药发生率低、HBeAg血清转换率高的药物都是其中的重要措施。综合以上各种因素考虑,替比夫定(LDT)具有快速、强效抑制病毒的作用,有较高的HBeAg血清转换率,药品安全性好且价格适中,适合作为核苷(酸)初治患者的优先选择药物。治疗6个月时进行1次疗效预测评价,决定后一步的治疗措施。完全病毒应答的患者继续治疗,而对于抑制病毒不明显的患者可以考虑改变治疗方案,如联合阿德福韦酯(ADV),以规避耐药风险,进一步提高疗效。对于曾经接受过核苷(酸)类似物治疗的患者,如有抗病毒治疗指征,在选择核苷(酸)类似物治疗时应当更加慎重。对于曾经使用过拉米夫定(LAM),即使未出现耐药的患者,也应当尽量避免单独选择LAM治疗,而可以考虑选择LAM联合ADV治疗或其他核苷(酸)类似物治疗。

对于曾经发生过LAM耐药的患者,即使在再次治疗时并未检出LAM耐药株,也应当尽量减少或避免再次单独使用LAM。对于LAM耐药患者应当优先考虑选择联合ADV。尽管恩替卡韦(ETV)在增加一倍剂量后对LAM耐药病毒株有一定抑制作用,但疗效远不如ETV对野生病毒株的疗效。而且,LAM耐药患者经ETV治疗后耐药率逐年上升,4年达43%,已经成为令人担忧的新问题。对于LAM耐药患者在没有使用ADV禁忌的情况下不应该推荐选择ETV。

核苷(酸)类似物初治患者的药物选择

目前在我国,LAM、ADV、ETV、LDT均被批准临床应用,都是治疗慢性乙型肝炎的一线选择药物。但不同临床类型、不同严重程度、不同经济承受能力的患者优先推荐选择的药物是不同的。一般来说,对于同一临床类型患者应当从抑制病毒强度、HBeAg血清转换率、耐药发生率、药物价格、不良反应等方面来选择药物。

HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者理想的治疗终点是实现HBsAg的血清转换。但这种治疗终点常常难以达到。对于HBeAg阳性患者有一个公认的替代性治疗终点,即实现HBeAg血清转换,同时伴有HBVDNA阴转和ALT复常。选择药物时应按这种治疗终点来确定。对于有干扰素治疗禁忌证,或因不良反应、经济承受能力等原因不能使用干扰素的患者应当选择核苷(酸)类似物治疗。一般来说,核苷(酸)类似物治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者1年的HBeAg血清转换率为10%~20%。其中,对HBVDNA抑制作用更强的药物,HBeAg血清转换率较高。从这个角度出发,HBeAg阳性患者应当优先选择抑制病毒作用更强的药物,如LDT或ETV。当然,治疗后患者的HBeAg血清转换率毕竟较低,更多的患者需要经过1年以上的治疗,甚至长期治疗。因此,长期治疗中的耐药性和安全性也是非常重要的药物选择的考虑因素。考虑到患者需要长期治疗,价格也是选择药物的重要决定因素之一。ETV是目前定价最高的核苷(酸)类似物,价格是其作为首选药物的限制因素。LDT价格适中,是目前研究证实HBeAg血清转换率更高的药物,是优先考虑选择治疗HBeAg阳性患者的药物。

HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者相对而言,年龄较大,病程较长,病毒载量较低,肝组织学病变较重,有较长时间的病变积累,因而有较高发展为肝硬化或肝癌的趋势。这些患者常常有较高的免疫清除反应,病情发作较为频繁,需要治疗的迫切性更高,接受治疗后的初始应答或早期应答较高,但持续应答率低、复发率高,尚无公认的现实治疗终点。对HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者最基本的治疗目标应当是通过治疗使血清HBVDNA降低在PCR检测范围以下和ALT复常。目前的共识是对这些患者推荐长期维持抗病毒治疗。我国《慢性乙型肝炎防治指南》要求这些患者经治疗达到治疗应答后至少维持1.5年,总疗程至少达2.5年。因此,在选择药物上应首先考虑有较强的病毒抑制作用。ETV和LAM治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎的对照试验中,治疗48周的HBVDNA程度分别为5.0log和4.5log、HBVDNA<300copies/ml的患者比例分别为90%和72%。因此,从抑制病毒复制能力和耐药发生率的角度来考虑,对于高病毒载量的HBeAg阴性患者应当把ETV作为优先选择的药物之一。其次,还应从长期治疗中耐药发生率的角度来考虑选择药物。LAM的耐药发生率较高,疗程较长者更高。ADV长期治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎耐药率发生率较低,从耐药方面考虑,可优先选择ADV,特别是对于经济不宽裕的低病毒载量患者。

乙型肝炎肝硬化患者,特别是失代偿期肝硬化属于终末期肝病。治疗目标是通过抑制病毒复制阻止病情进一步发展,防止发生失代偿和肝癌。肝硬化患者由于肝脏储备能力受限,更需要长期抗病毒治疗,因为一旦停药复发,导致病情急剧加重的风险更大。一项LAM治疗代偿性肝硬化或重度肝纤维化患者长达3年的研究证实,LAM能有效阻止病情进展,减少肝癌发生率[4]。因此,LAM是治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的优先药物选择之一。其他核苷(酸)类似物治疗代偿期乙型肝炎肝硬化的临床研究资料不多,从理论上说,ADV、ETV和LDT由于同样具有抑制病毒复制作用,能阻止病情进展,同样会有和LAM相似的结果,也可能是代偿期肝硬化的治疗选择药物。对于LAM失代偿期乙型肝炎肝硬化的治疗,迄今为止,已经积累较丰富的临床研究资料和临床经验,文献报道也较多。但ADV和ETV的临床研究则相对较少,难以确切评价。有文献报道,ADV对失代偿期肝硬化患者治疗后的肾功能损害发生率较高,一般不推荐作为单独首选药物。对于失代偿期肝硬化患者推荐LAM作为优先选择药物,或联合ADV治疗。原发性肝癌也是终末期肝病之一,患者常常伴有活跃的病毒复制和肝炎、肝硬化。在对患者进行手术或非手术治疗肝癌之外,仍然应当针对肝炎和肝硬化进行治疗,特别是应当长期抑制病毒复制,以免在出现肝炎活动时导致失代偿,甚至肝癌复发。临床已积累较多LAM治疗肝癌患者的经验,并已证实是安全有效的。而其他药物经验较少,不作为这类患者的首选药物。

核苷(酸)类似物耐药患者的药物选择

随着核苷(酸)类似物广泛的临床应用,耐药基因突变和临床耐药越来越常见。耐药患者的处理及药物选择成为逐渐突出的问题。目前,LAM引起的临床耐药最为常见。LAM耐药基因突变最常见的是M204V/I单点突变或合并L180M的联合突变。体外药物敏感实验证实,发生基因突变的病毒株对于相关药物的敏感性明显下降,对于其他核苷(酸)类似物的敏感性也有一定程度下降,特别是对同类药物或有交叉耐药的药物更明显。因此,对于耐药患者应当根据基因突变位点、是否存在交叉耐药、体外药物敏感实验和临床试验的研究结果,以及药物不良反应和价格等来选择药物。

临床研究结果证实,ADV和ETV治疗LAM耐药患者都有效,能明显抑制HBV复制。一般来说,对于LAM耐药患者可以选择ADV或ETV治疗。ADV常见的耐药基因突变是N236T、A181V或两者联合突变,与LAM的耐药基因突变位点无交叉或部分交叉。1项ADV治疗LAM耐药肝移植后患者的研究中,ADV1~3年耐药率分别为0、2%、2%。ETV的基因突变位点常见为S202G/I、T184A/G/I/S、M250V,在合并LAM相关耐药基因突变后药物敏感性下降。ETV对LAM治疗失败患者除应提高1倍剂量治疗外,其临床耐药率1年为1%,随治疗时间延长逐渐升高。ETV价格较高,治疗LAM失败患者的价格还要提高1倍。因此,从耐药发生和价格因素考虑,对于LAM耐药患者应当以ADV作为优先选择。越来越多的研究结果提示,ADV联合LAM治疗LAM耐药患者的长期疗效优于ADV单药治疗,且有助于延缓ADV耐药的发生。因此,LAM耐药后,ADV联合LAM治疗是更适合的选择。

耐药后改变治疗的时机也非常重要。对于肝脏基础较差的肝硬化,特别是失代偿期肝硬化或肝移植后等患者则应当在发现耐药时尽早干预治疗,在发现基因耐药或病毒学反跳时选择敏感药物治疗,以防止出现耐药后肝炎发作时导致肝功能失代偿。随着ADV在临床的广泛应用,它的耐药已经不再少见,临床处理也备受关注。一般来说,ADV耐药可以改用或联合LDT、LAM或ETV治疗。

研究开发核苷(酸)类似物为治疗慢性乙型肝炎提供了更多选择,随之也产生了病毒基因突变和耐药问题,且在单药耐药的同时又将发生多种药物联合耐药的问题。从细菌耐药基础、临床研究和实践中知道,耐药的预防比治疗更加重要。随着核苷(酸)类似物品种的逐渐增多,联合用药,特别是不同类型的药物联合用药可能是预防和减少耐药,特别是减少联合耐药发生率的有效方法。核苷(酸)类似物耐药患者改用干扰素治疗也可能是适合的治疗方法。