美国肝病研究学会更新基因1型慢性HCV感染治疗指南

近两年来，丙型肝炎尤其是基因1型丙型肝炎病毒（HCV）感染治疗研究的进展很快，特别是直接作用抗病毒（DAA）药物的问世，给HCV感染的治疗带来了新希望。目前有两种HCV的NS3/4A蛋白酶抑制剂博赛泼维（boceprevir，BOC）和特拉泼维（telaprevir，TVR）已被美国食品药物管理局（FDA）批准上市。为此，美国肝病研究学会（AASLD）于2011年10月更新了。在D3和D4版，我们分别摘要刊登该指南的部分推荐意见及北京大学人民医院、北京大学肝病研究所魏来教授对该指南的解读。敬请关注。

基因1型慢性HCV感染治疗指南

1.初治患者的治疗

循证医学证据

博赛泼维

SPRINT-2研究显示，4周聚乙二醇干扰素α（Peg-IFNα）联合利巴韦林（RBV，标准治疗）的导入期治疗后，24周BOC联合标准治疗的三联应答指导治疗（RGT）治疗，以及44周的BOC三联治疗，与标准治疗相比，可明显提高丙型肝炎基因1型初治患者的持续病毒学应答（SVR）率，分别为63%、66%和38%。且24周BOC三联RGT治疗与44周BOC三联治疗疗效相似。在白人及黑人中均可发现同样的结果。

特拉泼维

ADVANCE研究显示，TVR联合标准治疗对于基因1型感染初治患者，即使TVR治疗8周和12周后继续标准方案的治疗，SVR率仍可达69%和75%，而标准治疗组仅为44%。

ILLUMINATE试验是开放性随机试验，旨在评价对于TVR三联治疗获延长快速病毒学应答（eRVR）的患者，将疗程从24周延长至48周是否有益，发现延长疗程并不能改善SVR，24周和48周疗程的SVR率分别为92%和87.5%。

推荐意见

1. 基因1型慢性丙型肝炎患者的优化治疗可为BOC或TVR联合Peg-IFNα和RBV的三联治疗（1，A）。

2. BOC和TVR不能单独使用，必须联合Peg-IFNα和RBV（根据体重调整剂量）使用（1，A）。

针对初治患者

3. 在为期4周的Peg-IFNα和RBV导入期治疗后，推荐BOC （800 mg，3次/天，间隔7～9小时，餐中服用）联合Peg-IFNα和RBV三联治疗24～44周（1，A）。

4. 对于无肝硬化的患者，经4周导入期治疗后，给予BOC联合Peg-IFNα和RBV三联治疗，如HCV RNA在第8周及24周检测不到，则可给予28周（4周导入期和24周三联治疗）的短疗程治疗（2a，B）。

5. 对于BOC 、Peg-IFNα和RBV的三联治疗，如治疗第12周HCV RNA>100 IU/ml或24周仍可检测到HCV RNA，应停止治疗（2a，B）。

6. TVR推荐剂量为750 mg，3次/天（间隔7～9小时），餐（非低脂饮食）中服用， TVR联合Peg-IFNα和RBV三联治疗12周，之后给予Peg-IFNα和RBV治疗12～36周（1，A）。

7. 对于无肝硬化的患者，给予TVR联合Peg-IFNα和RBV三联治疗，如HCV RNA在第4及12周检测不到，则可给予24周短疗程治疗（2a，A）。

8. 对于 肝硬化患者，给予BOC或TVR联合Peg-IFNα和RBV三联治疗，疗程应为48周（2a，B）。

9. 对于TVR联合Peg-IFNα和RBV的三联治疗，如治疗的第4周或12周时的HCV RNA>1000 IU/ml和（或）24周时仍然可以检测到HCV RNA，就应该停止治疗（2a，B）。

2.经治患者的治疗

循证医学证据

博赛泼维

RESPOND-2研究显示，在基因1型治疗失败者中，采用BOC三联治疗，SVR率高于单用标准方案，在复发患者中，SVR率分别为75%和69%，标准方案组为29%；在部分应答患者中，SVR 率分别为52%和40%，标准方案组为7%。

特拉泼维

REALIZE研究显示，在经治患者中，尤其是在复发者中，TVR三联治疗（总疗程48周）可显著增加SVR。在初始联合TVR12周或4周后联合TVR12周，复发者的SVR率分别为83%和88%，而标准治疗组为24%；部分应答者的SVR率分别为59%和54%，而标准方案组为15%；无应答者的SVR率分别为29%和33%，而标准方案组为5%。

对于复发患者，如能获得eRVR，疗程也许能缩短至24周。

推荐意见

10. 对于经过标准的干扰素-α或者Peg-IFNα和（或）RBV治疗但出现复发或者出现部分应答的患者，推荐给予BOC或TVR联合Peg-IFNα和RBV的三联治疗（1，A）。

11. 对于经标准的干扰素α或者Peg-IFNα和（或）RBV治疗而无应答的患者，推荐给予TVR联合Peg-IFNα和RBV的三联治疗（2b，B）。

12. 基于BOC或TVR三联治疗的RGT策略，可用于复发患者的治疗（BOC为2a，B； TVR为2b，C），也可用于部分应答患者的治疗（BOC：2b，B； TVR：3，C），但不推荐用于无应答患者（3，C）。

13. 对于接受BOC联合Peg-IFNα和RBV治疗的经治患者，如第12周HCV RNA>100 IU/ml，应该停止所有治疗，因为患者可能已发生了病毒耐药（1，B）。

14. 对于接受TVR联合Peg-IFNα和RBV治疗的经治患者，如果第4或12周HCV RNA>1000 IU/ml，应停止所有治疗，因为患者可能发生了病毒耐药（1，B）。

3.患者的监测

推荐意见

15. 给予基于蛋白酶抑制剂的联合治疗时，如果患者出现贫血，则应考虑进行RBV的减量（2a，A）。

16. 给予基于蛋白酶抑制剂的联合治疗时，应该严密监测患者的血清HCV RNA水平。如果出现病毒学突破（血清HCV RNA水平相对最低点升高超过1 log），则应停止蛋白酶抑制剂的治疗（1，A）。

17. 当给予一种蛋白抑制剂联合治疗时，患者如果没有出现病毒学应答，或者出现了病毒学突破，或者出现了复发，则不应该再给予另外一种蛋白酶抑制剂的治疗（2a，C）。

4.基因IL28B的检测

循证医学证据

编码干扰素γ的IL28B基因多态性与丙型肝炎抗病毒治疗后SVR的获得以及HCV自发清除的关系非常密切，其中一个起重要作用的就是单核苷酸多肽性（SNP）是rs12979860。

一项研究显示，在接受标准方案治疗的白人患者中，rs12979860 CC者的SVR率为69%，而CT者为33%，TT者为27%；在接受标准方案治疗的黑人患者中，rs12979860 CC患者SVR率为48%，而CT患者为15%，TT患者为13%。

对于蛋白酶抑制联合标准方案的三联治疗，IL28B基因型也与SVR的获得有关。

在SPRINT-2研究中，白人患者rs12979860 CC的SVR率为80%，而CT患者为71%，TT患者为59%。

ADVANCE研究中，白人患者rs12979860 CC的SVR率为90%，而CT患者为71%，TT患者为73%。且IL28B基因型与eRVR相关。

推荐意见

18. 对于Peg-IFNα和RBV的标准方案治疗或者基因1型HCV感染患者接受联合蛋白酶抑制剂的三联治疗，IL28B基因型均是预测患者获得SVR的强有力因素。

因此，在治疗前应该考虑对患者进行IL28B基因型的检测，以了解患者在治疗后获得病毒学应答的可能性，并帮助确定患者的治疗疗程。