编者按：葡萄牙首都里斯本一向风和日丽，温暖如春。第47 届欧洲糖尿病学会（EASD）年会的召开，却为大西洋沿岸这座美丽的海滨城市点燃了学术的火焰。本次大会虽然没有激动人心的大型临床试验的公布，但紧贴临床的争议却熠熠生辉。如何更有效地提高治疗糖尿病的质量是永恒的话题，同样的药物不同的给药方式带来的不同临床效果会让与会者耳目一新；关注患者的血糖水平并非终极目标，真实的数据会告诉临床医生关注患者心理也很必需；药物安全性也是经久不衰的话题，考虑到在抗击糖尿病的过程中，各种新型药物的研发非常必要，但如何平衡新药投入使用和药物安全问题，也是EASD 所关注的问题。为此，欧洲药监局（EMA）也将修订新的药物评估标准，其中考虑到不同药物可能的不良反应，心血管安全性这一终点并不是唯一的考量标准。现在让我们走进EASD2011 ！
糖尿病临床策略
分部位注射胰岛素有获益：血糖控制不佳的糖尿病患者分成两次注射胰岛素可改善血糖
波兰罗兹大学的LeszekCzupryniak教授报告称，对于有胰岛素抵抗且血糖控制不佳的2型糖尿病患者，将大剂量胰岛素(U-500)均等分成两份注射在身体对称部位较单一注射在一个部位血糖、血脂、患者满意度都得以改善。
这项前瞻性随机对照研究共纳入31例2型糖尿病患者，平均年龄为54.3岁，平均体质指数为34.3±5.2kg/m2，平均病程为11±4年，平均每日胰岛素注射剂量为248±39IU，平均糖化血红蛋白(HbA1c)大于8%，且这些患者均伴有不明原因的胰岛素抵抗。研究者将其分为一部位注射组(n=15)和两部位注射(n=16)，两组注射剂量相同，后者将胰岛素均等地分别注射在身体对称的两个部位。同时给予两组患者最大剂量的二甲双胍。在试验进行的3，6，9个月，观察两组患者HbA1c、血脂水平、低血糖发生率以及治疗满意度。
结果表明，在3个月时，两部位注射组HbA1c较基线时平稳下降(9.1%vs.10.3%，P<0.05)，9个月时回升为8.6%，12个月时为8.8%(后两者与基线相比均P<0.05)；另外12个月时，胰岛素应用剂量同基线相比也有减少趋势；12个月时患者血脂水平也有改善(P<0.01)。一部位注射组HbA1c持续稳定在较高水平，同基线值10%较为接近。两组低血糖发生相似，均无严重事件发生；两组体重持续稳定。两部位注射组患者满意度在试验结束时也明显提升(P<0.05)，而在一部位注射组没有变化。
点评：葡萄牙糖尿病学会主席LuisGardete-Correia教授指出，试验很有意义，变换给药方式显然对于这部分伴有胰岛素抵抗且血糖控制不佳的患者有所改善。这种分别注射方式较一部位注射胰岛素吸收更佳、血药浓度更为稳定。
每日两次阿司匹林抗血小板效果好
来自意大利罗马的FrancescoZaccardi教授报告称，对于血小板环氧合酶1(COX-1)活性恢复较快的2型糖尿病患者，给予每日两次阿司匹林(100mg/次)可更好地抑制COX-1。
该研究共纳入100例2型糖尿病患者，受试者每天服用100mg阿司匹林。在给药后12小时~24小时，研究者每3小时检测血栓烷B2(血栓烷A2的水解产物)，以评估COX-1活性。根据COX-1活性恢复状况，入选33例受试者并随机分为3组，分别给予每日100mg阿司匹林(n=11)，每日200mg(n=11)和100mg阿司匹林(2次/日，n=11)，共28天。结果发现，同每天一次服用100mg阿司匹林组相比，每日200mg组血小板COX-1活性恢复斜率减小了55%，而100mg阿司匹林(2次/日)组减小了88%。Zaccardi教授认为，给予患者100mg阿司匹林(2次/日)可更好地克服血栓烷B2抑制的不足，但还需进一步的研究来验证其安全性和有效性。
点评：英国MichaelCummings教授认为，不同的给药方式可能会导致不同的临床效果，每日两次给予阿司匹林可能较每日一次更能使2型糖尿病患者获益，尤其是心血管终点事件的改变，这也是今后研究的一个方向。另外，临床医生采用何种方式给药，在哪个时间点给药效果更佳等，都是目前很值得考虑的问题。
二甲双胍联合利拉鲁肽血糖未达标者加用地特胰岛素可改善血糖水平
来自威尔士Swansea大学的StephenBain教授报道的研究表明，二甲双胍联合利拉鲁肽治疗血糖未达标患者，接受地特胰岛素治疗1年后平均HbA1c下降0.5%。
该研究共纳入821例糖尿病患者，55%为男性，糖尿病病程为6.6~8.5年，平均HbA1c大于8%。在为期12周的二甲双胍和利拉鲁肽联合治疗洗脱期后，498例患者HbA1c未能达到7%，平均HbA1c为7.7%。研究者将血糖未能达标者随机分为两组，对照组(n=161)仍接受二甲双胍和利拉鲁肽联合治疗，治疗组(n=162)则在此基础上加用地特胰岛素。随访52周时，对照组HbA1c平均升高0.01%，而治疗组平均下降了0.5%。
Bain教授介绍，在二甲双胍联合利拉鲁肽治疗的基础上加用地特胰岛素，较为安全有效，不仅低血糖事件发生率较低，且患者体重并未增加。
糖尿病领域的争议
妊娠糖尿病筛查要考虑费效比
2010年，国际糖尿病与妊娠研究学会小组(IADPSG)发布的指南推荐，妊娠女性在首次产前检查需进行75g口服糖耐量试验筛查。如果0、1小时、2小时血糖分别超过5.1mmol/L(92mg/dL)、10mmol/L(180mg/dL)和8.5mmol/L(153mg/dL)，则诊断为妊娠糖尿病。未诊断妊娠糖尿病者应在妊娠期24~28周进行随访。对于这一诊断门槛，一直被“吵”得火热。
这一指南撰写专家之一哥本哈根大学的PeterDamm教授，和英国谢菲尔德大学RobertFraser教授从HAPO研究、ACHOIS研究等证据角度证明了这一标准的合理性。这些研究认为通过积极治疗可降低围产期并发症如剖宫产、巨大儿、新生儿低血糖症以及肩难产等。Fraser教授同时指出，对于这一标准并非过度诊断，费效比较合理。但有专家认为，这项标准的制定有些吹毛求疵，会使得较大一部分妊娠女性被划归到糖尿病患者队伍中，增加了医疗费用，而采用空腹血糖(FBG)可能会更好地避免过度诊断。另外，循证医学证据还不够充分。
GLP-1受体激动剂安全性还需评估
药物安全是一个很重要的问题，2011年7月美国加利福尼亚大学的PeterButler教授等发表在《胃肠病学》的一篇文章显示，应用胰高血糖素样肽1(GLP-1)受体激动剂的患者胰腺炎发生风险升高，胰腺癌患者也有一定比例。沿着这一导火索，与会专家对这项研究的方法学、混杂因素进行了一番唇枪舌剑。
Butler教授认为，这一研究数据来源于美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统，但也并非空穴来风，还是有一定理论基础的。较多动物实验观察到，应用一定剂量GLP-1受体激动剂，动物胰腺和胃之间的消化道细胞有增殖现象，还有研究发现啮齿类动物应用相当剂量GLP-1受体激动剂导致甲状腺C细胞增生。
德国BadLauterberg糖尿病中心MichaelNauck教授认为，这项研究存在一定偏倚，并且迄今为止所有动物实验数据也并不一致。另外鉴于胰腺炎和胰腺癌发生较为少见，即使进行随机对照研究也几乎不太现实，因为入组人群将会要求过于庞大，研究者评估较大的数据库可能更为实际。
糖尿病与精神心理学
有心脏病史的2型糖尿病患者：生活质量与死亡风险负相关
瑞典斯德哥尔摩Karolinska研究所的LauraVenskutonyte教授报道了DIGAMI2试验亚组研究结果，结果表明入院后生活质量量表评分较低者心血管事件、心血管死亡和全因死亡发生风险高。
DIGAMI2试验是一项前瞻性随机对照研究，共纳入欧洲7国28个医疗中心1235例有心脏病史的2型糖尿病患者。这项亚组研究共分析了其中509例受试者，研究者通过将患者的自我报告纳入特定的等级评定量表来评估其入院生活质量。这一量表分为0~100分不同等级，100分表示患者健康状况良好，0分则表示患者自我有濒临死亡的感觉。
随访1年时，最终有464例受试者完成了试验，其中男性316例，女性149例，女性平均年龄高于男性(71岁vs.65岁，P＜0.001)；152例患者发生心血管事件，86例患者死亡。研究者通过分析量表与全因死亡、心血管死亡以及心血管事件的关系，结果发现，入院后发生一次心血管事件的患者较无事件发生者量表平均评分低(62vs.69，P＜0.001)；死于心血管事件者(P=0.012)和全因死亡者评分相似(P＜0.01)。
点评：在同样的医疗环境下，生活量表评分较低的患者心血管事件、心血管死亡和全因死亡发生风险较高，尤其是男性，这提示在治疗过程中临床医生应该关注患者的精神心理因素并适当进行干预。
糖尿病研究进展
对于1型糖尿病高危人群：常规筛查胰岛自身抗体有助于改善病情
丹佛科罗多拉大学ArletaRewers教授报告称，对于胰岛自身抗体阳性的1型糖尿病高危人群每年进行筛查，并对其监护人进行辅导教育可以更好地控制病情的发展。
该研究试验组源于DAISY试验。DAISY试验中包含1120例一级家属患有1型糖尿病的健康儿童青少年，1422例具有1型糖尿病罹患风险的人白细胞抗原(HLA)-DR和HLA-DQ基因型的健康婴儿。研究者对这一1型糖尿病高风险人群随访长达17年。最终有181例儿童存在持续性胰岛自身抗体，71例进展为1型糖尿病。最后研究者将71例患者同普通社区1型糖尿病对照组纳入糖尿病酮症酸中毒(DKA)相关研究。
71例患者在出生时、9个月、15个月、24个月和30个月和之后1年1次接受了相关筛查，包括胰岛素抗体和4个不同的胰岛素自身抗体(GADA，IAA，IA-2A和ZnT8A)的筛查。对于有2项或以上抗体阳性的患者，建议进行家庭血糖监测，并且如有症状则积极接受治疗。结果显示，DAISY试验组受试者DKA发生率为7%，而对照组为37%(P<0.001)，且在对照组有3例死亡。另外，对照组中位HbA1c为11.2%，而在DAISY试验组中，积极参与随访者为6.6%，中断随访者为12.4%。
点评：来自荷兰的Henk-JanAnstoot教授认为，这是一项很有意义的研究，但在实际中实施筛查还是颇有难度，一则筛查费用并不价廉；另外，即使筛查也会有90%的患者会漏掉，因为90%的患者并无1型糖尿病家族史。
血糖控制欠佳者心力衰竭发生风险高
瑞典哥德堡大学的MarcusLind教授报告称，血糖控制欠佳是2型糖尿病患者心力衰竭较强的预测因素。
该研究数据来源于瑞典国家糖尿病注册处，2型糖尿病受试者多于83000例，中位随访7.2年。主要研究终点为因心力衰竭为主因或次因入院。结果显示，多于13%的受试者因心力衰竭而入院，其HbA1c水平见表1。校正冠心病和糖尿病风险因素以及心血管用药后，同HbA1c＜6%者相比，HbA1c≥10%的受试者因心力衰竭入院风险高于2倍。Lind教授补充说，对于2型糖尿病患者HbA1c每增加1%，心力衰竭风险就增加12%，其中男性、高龄和病程较长等因素都增加患者发生心力衰竭风险。
ADVANCE研究数据表明：强化血糖控制会降低糖尿病患者肾脏病风险
澳大利亚悉尼大学的SophiaZoungas教授报告了来自ADVANCE研究的一项数据分析，结果表明，强化血糖控制(HbA1c≤6.5%)较常规血糖控制(HbA1c≤7%)糖尿病肾病风险降低。
研究者进行的这项分析，以新发微量蛋白尿或巨白蛋白尿、终末期肾脏疾病(ESRD)、肾性死亡、一过性或持续性肌酐成倍增高(≥200mcmol/L)等为研究终点。结果发现，平均随访5年时，相较于标准控制血糖组，强化控制血糖组微量蛋白尿或巨白蛋白尿发生风险显著降低(HR=0.91，95%CI：0.85~0.98，P=0.012；HR=0.70，95%CI：0.57~0.85，P=0.0004)，罹患终末期肾脏病(ESRD)风险下降了65%(95%CI：0.15~0.83，P=0.012)，且肾性死亡风险有下降趋势。但在强化控制血糖组肌酐成倍升高风险略有增高。
Zoungas教授认为，对于强化降糖和糖尿病ESRD高危人群相关研究值得深入开展，可纳入更大样本患者，更长随访时间和观察更为明确的试验终点，以得出更为肯定的答案。
HbA1c水平与心血管风险呈J型曲线关系
瑞典Linkping大学CarlJohanstgren教授报告称，2型糖尿病患者HbA1c水平与心血管风险呈J型曲线关系。
stgren教授等通过分析32871例2型糖尿病患者有关死亡、出院记录和处方等相关医疗记录，以明确HbA1c水平与主要心血管事件复合终点(急性心肌梗死、心衰、脑卒中或心血管性死亡)之间的关系。以年龄和收缩压作为协变量的Cox回归分析显示，HbA1c在6%~7%心血管事件复合终点HR值最低，而低于6%和高于7%则HR值最高。相似的U型曲线或J型曲线在应用口服降糖药或胰岛素的患者中都可见到。另外研究者通过观察不同教育程度患者的资料发现，教育程度较低患者群中J型曲线更为明显和持久。
点评：丹麦Steno糖尿病中心的DanielWitte教授认为，临床医生不能仅盯着血糖控制的切点，还应该注意降糖的速度。另外，对于不同教育水平反应的问题，这也是目前血糖管理中千头万绪中的一点，表明相对教育程度较低的人群需要加强糖尿病教育。
糖尿病与饮食
高蛋白饮食增加糖尿病风险
来自瑞典的UlrikaEricson教授报告的研究表明，高蛋白饮食增加糖尿病风险。
该研究共纳入参加Malm饮食和癌症研究的27140例受试者，其中男性为10550例，年龄在45~73岁，基线水平时无糖尿病。研究者通过问卷和面谈记录了相关饮食的信息。结果表明，在1991~2006年，1709例发展为2型糖尿病。校正相关混杂因素后，COX比例风险模型表明，较蛋白摄入最低五分位值对应者，最高五分位值对应者2型糖尿病罹患风险增加了37%(HR=1.37，95%CI：1.17~1.61；P<0.001)。另外，研究者还发现，对于男性而言，较多摄入碳水化合物可降低23%的2型糖尿病罹患风险。碳水化合物的高摄入对女性未见明显效果，但脂肪的大量摄入对于女性却有保护趋势。另外，高纤维食物的摄入对男性和女性与2型糖尿病风险降低相关。
点评：波兰罗兹大学LeszekCzupryniak认为，高蛋白饮食可能通过轻度炎症对2型糖尿病和代谢紊乱起到一定推动作用，但是还需要前瞻性研究进一步分析。另外对于不同个体对饮食的反应与环境、遗传背景等也有关系，营养配比在这种基础上给予可能更为合理。
多咀嚼可助肥胖者控制体重
日本Ohu大学的MasaakiEto教授所做报告称，咀嚼可以增加肥胖者类高血糖素多肽(GLP-1)和肽YY(PYY)的分泌，而这些激素可降低食欲、减少食物摄入。
该研究共入组9例受试者，其中5例为男性，平均年龄为42岁，平均体质指数为27.2±0.4kg/m2，平均空腹血糖为99±2mg/dL，平均血压为124/77mmHg。保持夜间空腹12小时后，受试者开始摄入时长20分钟的试验餐，每口食物保持咀嚼5次；次日照旧，但每口食物咀嚼30次。试验餐由面包、人造黄油、煮鸡蛋、清蒸蔬菜、香蕉和牛奶组成(总热量为630千卡)。在餐前和餐后1小时检测受试者GLP-1和PYY水平。
结果表明，受试者两种激素血浆水平在咀嚼30次后较咀嚼5次明显升高(均P＜0.01)，见表。研究者还发现，两种咀嚼方式的受试者GLP-1水平在餐后明显高于餐前。这提示，咀嚼对于控制体重很有实际意义。另外，两种咀嚼方式的受试者餐后胰岛素升高水平相同。
点评：波兰罗兹大学LeszekCzupryniak指出，咀嚼可能会改变肠道激素的分泌，如果展开一项长期随访研究，或对2型糖尿病患者、糖尿病前期人群开展这一研究可能更有意义。这种干预方式较为简单，但就目前生活节奏较快的环境而言施行起来还是颇有阻力。
