microRNA与化疗

2011-09-21 00:00 来源:欧易生物 作者:
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化疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一,目前发展的化疗药物已经超过50种,例如表阿霉素、柔红霉素、顺铂、5-氟脲嘧啶脱氧核等都是常用的俄化疗药物。但目前常用的大多数化疗药并非靶向药物,因而治疗剂量较大、毒副作用明显。且应用化疗药物一段时间之后可能产生耐受。如何增加癌细胞对化疗的敏感性,减少耐受甚至杀灭已经发生耐受的肿瘤细胞,是肿瘤治疗中的一个重要问题。

MicroRNAs(miRNAs)是一类进化上高度保守的单链RNA,通常长度在22nt左右。胞浆中成熟的miRNA与多种蛋白共同形成miRNA诱导的沉默复合体(miRNA-induced silencing complex, miRICS)结合于靶mRNA的3’-UTR区域,阻遏翻译甚至直接降解mRNA,抑制基因表达。多种miRNA参与在肿瘤发生和发展。研究显示,不少miRNA可能影响肿瘤对化疗的敏感性,有的miRNA可能增加肿瘤化疗敏感性,而另一些则作用相反。

可能增加肿瘤化疗敏感性miRNA  一些miRNA可能增加肿瘤的化疗敏感性(表1),将这些miRNA导入肿瘤细胞,化疗诱导的细胞死亡增加;或者抑制miRNA的表达,化疗诱导的细胞死亡则减少。这些miRNA大部分是报道过的肿瘤抑制miRNA(TSmiRs)。

表1 可能增加肿瘤化疗敏感性的miRNA

肿瘤细胞

miRNA

化疗药物

靶基因

肺癌

miR-1

Doxorubicine

MET, Pim-1

 

miR-16

NSC236613, NSC670550

 

 

miR-21

NSC63878, NSC265450

 

胃癌(多药耐药)

miR-15b,miR-16

Vincristine, adriamycin, cisplatin, ateposide

BCL2

前列腺癌

miR-34a

Camtothecin

SIRT-1

胃癌(p53突变,Bcl2高表达)

miR34a,miR43b,miR34c

Doxorubicine, cisplatin, gemcitabine, docetaxel

Bcl-2, Notch, HMGA2

胃癌(顺铂耐受)

miR-200c

Cisplatin, ψ5-FU, paclitaxel, adriamycin

E-cadherin

肝癌

miR-101

Etoposide, curcumin, doxorubicine

Mcl-1

 

miR-199a-3p

Doxorubicine

mTOR, c-Met

 

miR-122

 

Cyclin G1

乳腺癌(doxorubibine耐受)

miR-451

Doxorubicine

Mdr1

乳腺癌

miR-200b

 

Ferritin

乳腺癌(VP-16耐受)

miR-326

Doxorubicine, VP-16

MRP-1

恶性胶质瘤

miR-451

Imitanib

SMAD3, SMAD4

 

miR-21

NSC123127

 

白血病(doxorubicine耐受)

miR-331-5p,miR27a

Doxorubcin

P-glycoprotein

白血病(长春新碱诱导的多药耐药)

miR-138

Vincristine, adriamycin, cisplatin, 5-FU

P-glycoprotein, MDR1, BCL2

小细胞肺癌

miR-134 ,miR-379

miR-495

Cisplatin, Etoposide,Doxorubicin

MRP1/ABCC1

卵巢癌

miR-21

NSC265450

 

 

Let-7i

Cisplatin

H-RAS, HMGA2 

可能导致肿瘤化疗耐受的miRNA  与上述miRNA相反,另一些miRNA可能导致肿瘤细胞耐受化疗(表2),将这些miRNA导入肿瘤细胞,化疗诱导的细胞死亡减少;或者抑制miRNA的表达,化疗诱导的细胞死亡反而增加。有趣的是,一些miRNA在不同肿瘤中作用并不尽相同,例如Let-7i,抑制其在卵巢癌中细胞中的表达,细胞对顺铂诱导的细胞死亡变得不敏感,细胞死亡减少;而在肺癌中,抑制其表达则增加NSC670550诱导的细胞死亡,显示了miRNA作用的复杂性。因此,关于miRNA作用,特别是其对化疗的影响仍然需要进一步研究。

表2 可能导致肿瘤化疗耐受的miRNA

肿瘤细胞

miRNA

化疗药物

miRNA靶基因

参考文献

肺癌

Let-7i

NSC670550

 

(Blower et al., 2008)

 

miR-21

NSC621888, NSC622700, NSC670550, NSC122750

 

(Blower et al., 2008)

 

卵巢癌

miR-214

Cisplatin

PTEN

(Yang et al., 2006)

乳腺癌

miR-221, miR-222

Tamoxifen

ER-α

(Zhao et al., 2008)

 

miR-21

Topotecan

PTEN

(Meng et al., 2006)

 

miR-221

Tamoxifen

P27

(Miller et al., 2008)

神经母细胞瘤

miR-17-5p

Doxycline

p21, BIM

(Fontana et al., 2008)

胆管细胞癌

miR-21,miR-200b

Gemcitabine

PTEN

(Meng et al., 2006)

胆管细胞癌(IL6高表达)

Let-7a

Gemcitabine, 5-FU, Campothecin

 

(Meng et al., 2006)

恶性胶质瘤

miR-21

NSC670550, NSC122750

 

(Blower et al., 2008)

伯基特氏淋巴瘤

miR-34a

Bortezomib

c-Myc

(Sotillo et al., 2011)

白血病

miR-21

Arabinosylcytosine

PDCD4

(Li et al., 2010)

胰腺癌

miR-21

5-FU

 

(H wang et al., 2010)

多发性骨髓瘤

miR-15a/16-1

Adriamycin,melphalan

FGFR1, PI3KCa, MDM4, VEGFa

(Gatt et al., 2010)

 

头颈部鳞癌

miR-98

Cislatin, doxorubicine

HMGA2

(Hebert et al., 2007)

肝癌

 

Let-7a

Doxorubicine, paclitaxel, IF-γ

RAS, HMGA2

(Tsang & Kwok, 2008)

 

 

miR-188b

Doxorubicine

metalloprotease 3

(Wang et al., 2009) 

 

 

编辑: 莉莉

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