化疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一,目前发展的化疗药物已经超过50种,例如表阿霉素、柔红霉素、顺铂、5-氟脲嘧啶脱氧核等都是常用的俄化疗药物。但目前常用的大多数化疗药并非靶向药物,因而治疗剂量较大、毒副作用明显。且应用化疗药物一段时间之后可能产生耐受。如何增加癌细胞对化疗的敏感性,减少耐受甚至杀灭已经发生耐受的肿瘤细胞,是肿瘤治疗中的一个重要问题。
MicroRNAs(miRNAs)是一类进化上高度保守的单链RNA,通常长度在22nt左右。胞浆中成熟的miRNA与多种蛋白共同形成miRNA诱导的沉默复合体(miRNA-induced silencing complex, miRICS)结合于靶mRNA的3’-UTR区域,阻遏翻译甚至直接降解mRNA,抑制基因表达。多种miRNA参与在肿瘤发生和发展。研究显示,不少miRNA可能影响肿瘤对化疗的敏感性,有的miRNA可能增加肿瘤化疗敏感性,而另一些则作用相反。
可能增加肿瘤化疗敏感性miRNA 一些miRNA可能增加肿瘤的化疗敏感性(表1),将这些miRNA导入肿瘤细胞,化疗诱导的细胞死亡增加;或者抑制miRNA的表达,化疗诱导的细胞死亡则减少。这些miRNA大部分是报道过的肿瘤抑制miRNA(TSmiRs)。
表1 可能增加肿瘤化疗敏感性的miRNA
肿瘤细胞 | miRNA | 化疗药物 | 靶基因 |
肺癌 | miR-1 | Doxorubicine | MET, Pim-1 |
| miR-16 | NSC236613, NSC670550 |
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| miR-21 | NSC63878, NSC265450 |
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胃癌(多药耐药) | miR-15b,miR-16 | Vincristine, adriamycin, cisplatin, ateposide | BCL2 |
前列腺癌 | miR-34a | Camtothecin | SIRT-1 |
胃癌(p53突变,Bcl2高表达) | miR34a,miR43b,miR34c | Doxorubicine, cisplatin, gemcitabine, docetaxel | Bcl-2, Notch, HMGA2 |
胃癌(顺铂耐受) | miR-200c | Cisplatin, ψ5-FU, paclitaxel, adriamycin | E-cadherin |
肝癌 | miR-101 | Etoposide, curcumin, doxorubicine | Mcl-1 |
| miR-199a-3p | Doxorubicine | mTOR, c-Met |
| miR-122 |
| Cyclin G1 |
乳腺癌(doxorubibine耐受) | miR-451 | Doxorubicine | Mdr1 |
乳腺癌 | miR-200b |
| Ferritin |
乳腺癌(VP-16耐受) | miR-326 | Doxorubicine, VP-16 | MRP-1 |
恶性胶质瘤 | miR-451 | Imitanib | SMAD3, SMAD4 |
| miR-21 | NSC123127 |
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白血病(doxorubicine耐受) | miR-331-5p,miR27a | Doxorubcin | P-glycoprotein |
白血病(长春新碱诱导的多药耐药) | miR-138 | Vincristine, adriamycin, cisplatin, 5-FU | P-glycoprotein, MDR1, BCL2 |
小细胞肺癌 | miR-134 ,miR-379 miR-495 | Cisplatin, Etoposide,Doxorubicin | MRP1/ABCC1 |
卵巢癌 | miR-21 | NSC265450 |
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| Let-7i | Cisplatin | H-RAS, HMGA2 |
可能导致肿瘤化疗耐受的miRNA 与上述miRNA相反,另一些miRNA可能导致肿瘤细胞耐受化疗(表2),将这些miRNA导入肿瘤细胞,化疗诱导的细胞死亡减少;或者抑制miRNA的表达,化疗诱导的细胞死亡反而增加。有趣的是,一些miRNA在不同肿瘤中作用并不尽相同,例如Let-7i,抑制其在卵巢癌中细胞中的表达,细胞对顺铂诱导的细胞死亡变得不敏感,细胞死亡减少;而在肺癌中,抑制其表达则增加NSC670550诱导的细胞死亡,显示了miRNA作用的复杂性。因此,关于miRNA作用,特别是其对化疗的影响仍然需要进一步研究。
表2 可能导致肿瘤化疗耐受的miRNA
肿瘤细胞 | miRNA | 化疗药物 | miRNA靶基因 | 参考文献 |
肺癌 | Let-7i | NSC670550 |
| (Blower et al., 2008) |
| miR-21 | NSC621888, NSC622700, NSC670550, NSC122750 |
| (Blower et al., 2008)
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卵巢癌 | miR-214 | Cisplatin | PTEN | (Yang et al., 2006) |
乳腺癌 | miR-221, miR-222 | Tamoxifen | ER-α | (Zhao et al., 2008) |
| miR-21 | Topotecan | PTEN | (Meng et al., 2006) |
| miR-221 | Tamoxifen | P27 | (Miller et al., 2008) |
神经母细胞瘤 | miR-17-5p | Doxycline | p21, BIM | (Fontana et al., 2008) |
胆管细胞癌 | miR-21,miR-200b | Gemcitabine | PTEN | (Meng et al., 2006) |
胆管细胞癌(IL6高表达) | Let-7a | Gemcitabine, 5-FU, Campothecin |
| (Meng et al., 2006) |
恶性胶质瘤 | miR-21 | NSC670550, NSC122750 |
| (Blower et al., 2008) |
伯基特氏淋巴瘤 | miR-34a | Bortezomib | c-Myc | (Sotillo et al., 2011) |
白血病 | miR-21 | Arabinosylcytosine | PDCD4 | (Li et al., 2010) |
胰腺癌 | miR-21 | 5-FU |
| (H wang et al., 2010) |
多发性骨髓瘤 | miR-15a/16-1 | Adriamycin,melphalan | FGFR1, PI3KCa, MDM4, VEGFa | (Gatt et al., 2010)
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头颈部鳞癌 | miR-98 | Cislatin, doxorubicine | HMGA2 | (Hebert et al., 2007) |
肝癌
| Let-7a | Doxorubicine, paclitaxel, IF-γ | RAS, HMGA2 | (Tsang & Kwok, 2008)
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| miR-188b | Doxorubicine | metalloprotease 3 | (Wang et al., 2009) |